Caroline Guignot 5 mai 2020
Grâce à la collaboration internationale de plus de 120 scientifiques issus de plusieurs structures de recherche, parmi lesquelles l’institut Pasteur, il a été possible d’identifier près de 70 molécules déjà enregistrées ou en développement, et qui pourraient avoir un intérêt dans le traitement de la maladie COVID-19. Ils ont, à l’inverse, identifié des molécules pouvant favoriser la maladie, comme le dextrométhorphane.
Si ces pistes, issues d’analyses génomiques, biochimiques, computationnelles et expérimentales ne sont évidemment pas des preuves d’efficacité, elles proposent de nouvelles approches pour lutter contre l’infection, à travers des mécanismes non explorés dans les études cliniques actuelles.
Exploration des mécanismes de multiplication du virus
Ce travail de grande ampleur a été mené en plusieurs étapes. Le séquençage complet SARS-CoV-2 a d’abord permis d’identifier les séquences codantes et les 26 protéines associées. Elles ont ensuite été décrites par approche biochimique, combinée à la spectroscopie de masse (technique AP-MS), comme pouvant interagir avec 332 protéines humaines ayant un rôle dans l’infection par et la réplication du virus. Il a été décrit que ces protéines étaient en moyenne plus largement exprimées au niveau du tissu pulmonaire, puis au niveau de celui des testicules, des glandes surrénales, des trompes de Fallope ou de la thyroïde.
L’ interactome du SARS-CoV-2 a permis d’identifier les voies d’intérêt, dont certains aspects nouveaux relatifs à la biologie du virus : ainsi, environ 40% de ces protéines d'interaction étaient associées aux compartiments endomembranaires ou aux voies de trafic vésiculaire. Par ailleurs, les récepteurs intracellulaires Sigma, impliqués dans le remodelage des lipides et la réponse au stress, pourraient être impliqués. Enfin, l’étude a identifié plusieurs voies de l’immunité innée (IFN, NF-kB), de la transcription cellulaire ou de l’ubiquitination des protéines, nécessaires à leur dégradation.
In fine, par analyse chimioinformatique et par analyse de la littérature, respectivement 37 et 32 molécules ont été identifiées comme pouvant potentiellement interagir avec 63 des 332 cibles. Parmi les molécules identifiées, 29 sont déjà autorisés dans certaines indications (en vente libre ou sur ordonnance), 12 sont en développement clinique et 28 sont en phase préclinique.
Hydroxychloroquine et dextrométhorphane
Plusieurs de ces molécules ont montré leurs capacité in vitro à bloquer la réplication du SARS-CoV-2. Parmi les plus intéressants, des inhibiteurs de la traduction des protéines ainsi que des médicaments interagissant avec les récepteurs Sigma (progestérone, PB28, PD-144418, hydroxychloroquine, halopéridol, clopérazine, siramésine, clémastine, clopérastine). Ceux ayant démontré l’effet antiviral le plus important in vitro étaient, pour les premiers, la zotatifine (évalué contre le cancer) et la ternatine-4/plitidepsine, (enregistré aux Etats-Unis dans le myélome multiple) et, pour les seconds, l’halopéridol (indiqué dans la schizophrénie), la clémastine et la clopérastine (antihistaminiques) puis le PB28 (phase préclinique) et ou, dans une moindre mesure, la progestérone.
Enfin, les expérimentations in vitro conduites dans cette étude apporte deux éléments intéressants :
- l’hydroxychloroquine était 20 fois moins efficace que le PB28 et se liait au canal ionique hERG ce qui pourrait expliquer les risques cardiaques associés à cette molécule.
- le dextrométhorphane, favorisait l’infection virale par son interaction avec les récepteurs Sigma-1. Les chercheurs estiment donc qu’il est indispensable d’être prudent concernant l’usage de cette molécule dans le contexte de COVID-19.
Malgré les perspectives prometteuses de ce travail, aucune évaluation clinique n’a encore été réalisée et impose donc de ne pas envisager leur utilisation jusqu’à ce que de nouvelles données soient disponibles en la matière. Cette étude doit avant tout motiver la mise en place de telles études...
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Références Disclaimer
Gordon A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing, Nature, 30 avril 2020. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2286-9_reference.pdf
Institut Pasteur. Comment l’étude des mécanismes de multiplication du SARS-CoV-2 permet d’identifier des molécules potentiellement antivirales. 30 avril 2020.
www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/comment-etude-mecanismes-multiplication-du-sars-cov-2-permet-identifier-molecules-potentiellement
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