Le lithium potentiellement efficace dans l'autisme

Betty Mamane

| 08.06.2016

Une équipe française a mis en évidence le potentiel thérapeutique du lithium chez une patiente atteinte d’un trouble autistique rare associé au gène SHANK3. Cette molécule, habituellement utilisée pour traiter les troubles bipolaires, a pu être identifiée grâce au criblage à haut débit de composés chimiques sur des neurones humains obtenus à partir de cellules-souches pluripotentes dont celles de la patiente traitée.

Ces travaux, publiés dans la revue « EBioMedicine », constituent une première étape vers une approche médicale plus personnalisée des personnes atteintes de troubles du spectre autistique. Ils ont été menés sous la direction d'Alexandra Benchoua et Marc Peschanski au sein du laboratoire I-STEM (CECS/AFMTéléthon/INSERM), en collaboration avec les Pr Thomas Bourgeron (Institut Pasteur/Université Paris Diderot/CNRS) et Richard Delorme (hôpital Robert-Debré/AP-HP)*.

Une production de neurones humains in vitro

On estime qu’environ 1 à 2 % des enfants avec autisme et retard mental présentent une déficience du gène SHANK3, celle-ci étant responsable du syndrome de Phelan-McDermid (la très grande majorité des patients atteints de ce syndrome ont perdu un fragment du chromosome 22 portant une copie de SHANK3). La perte d’une des deux copies de SHANK3 cause une diminution de la quantité de la protéine SHANK3 et entraîne des atteintes principalement au niveau des synapses. Ces recherches visaient à identifier les médicaments susceptibles d’accroître l’expression du gène en activant la seconde copie toujours fonctionnelle. Toutefois, SHANK3 n’étant exprimé que dans les neurones, il a donc fallu, pour mener cette approche, produire in vitro des neurones humains portant les mutations des patients à traiter.

Les chercheurs ont ainsi développé un modèle de production de neurones humains à partir de cellules-souches pluripotentes. Celui-ci a permis de réaliser un criblage à haut débit de composés pharmacologiques afin de choisir ceux augmentant l’expression de SHANK3 dans les neurones et donc ayant le plus de chance d’être efficaces. Les composés identifiés ont ensuite été testés sur des neurones de patients porteurs de mutations SHANK3.

Une diminution encourageante du degré de sévérité de l'autisme

Parmi les 202 composés testés, le lithium et l'acide valproïque ont montré la meilleure efficacité en permettant de rétablir des niveaux corrects de SHANK3 et donc d’améliorer le fonctionnement des cellules neuronales. Une pharmacothérapie au lithium a ensuite été proposée à une des patientes pour laquelle le lithium avait prouvé son efficacité lors des tests in vitro pratiqués sur ses propres neurones. Après un an de traitement, cette étude pilote a permis de mettre en évidence chez la patiente une diminution encourageante du degré de sévérité de l’autisme.

Les chercheurs envisagent aujourd’hui la mise en place d’un essai randomisé en double aveugle pour confirmer ces résultats chez un plus grand nombre de patients atteints de ce trouble autistique lié aux mutations de SHANK3. Plus largement, la méthodologie utilisée pourrait ainsi ouvrir la voie à une médecine de précision pour des maladies psychiatriques ou neurologiques.

* Ces travaux ont été soutenus par le programme Investissements d’avenir, de l’Agence nationale pour la recherche, de la Fondation Bettencourt-Schueller, de la Fondation Conny-Maeva, de la Fondation Cognacq Jay, de la Fondation Orange, de la Fondation Fondamental, des laboratoires Servier ainsi que par l’AFM-Téléthon grâce aux dons du Téléthon.