Serge Cannasse 18 déc. 2020
La HAS (Haute Autorité de Santé) publie une revue de littérature de ce qui est connu du SARS-CoV-2, de son immunogénicité et des vaccins en développement contre lui. Le rapport, volumineux, est précédé d’une synthèse dont voici les éléments les plus saillants.
Le SARS-CoV-2
Il appartient au groupe des 7 coronavirus pouvant infecter l’Homme. Comme le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV, il peut se répliquer dans les voies respiratoires basses, d’où leur dangerosité, alors que les quatre autres se cantonnent aux voies aériennes supérieures et ne provoquent que des rhumes.
C’est un virus enveloppé à capside hélicoïdale dont le génome est constitué d’ARN simple brin d’environ 30.000 nucléotides. La protéine de surface S (spike) se lie au récepteur ACE exprimé dans de nombreux tissus. Elle contient deux sous-unités, S1 et S2, la première incluant le domaine de liaison au récepteur (RBD – receptor binding domain). Elle est la principale cible de la réponse anticorps neutralisante.
Le SARS-CoV-2 peut muter, mais avec un taux inférieur à celui du VIH ou du virus influenzae, sans doute grâce à un mécanisme correcteur. La mutation D614G porte sur la protéine S. Présente dans la plupart des souches dans le monde, elle augmenterait la transmissibilité du virus. À noter que les coronavirus responsables de rhumes acquièrent des mutations induisant une résistance à la neutralisation : les réinfections s’expliqueraient donc plus par la sélection de mutants que par la perte de la réponse humorale. Deux autres mutations (A222V et S477N) émergent en Europe, en particulier en France, sans conséquence clinique spécifique actuellement.
Les modèles animaux les plus pertinents pour étudier la réponse immunitaire après vaccination contre le SARS-CoV-2 semblent être la souris transgénique pour l’ACE2 humain et le primate non humain macaque.
Évaluation de la réponse immunitaire
Il existe plusieurs tests pour évaluer la réponse humorale quantitative, en général 4 semaines après la vaccination. La plupart reposent sur la réalisation de tests ELISA (réponses quantitatives) et de tests de microneutralisation (réponses qualitatives). Ils sont difficilement comparables entre eux, en particulier parce qu’il n’existe pas de standardisation internationale.
La réponse lymphocytaire T (cellulaire) est en général évaluée deux semaines après la vaccination, par test ELISPOT IFN-γ, rapide mais basique, ou par l’analyse de la production de cytokines en cytométrie de flux, plus onéreuse. Là encore, il n’y a pas de standardisation internationale.
Ce que l’on sait de l’immunité contre le SARS-CoV-2
La réponse anticorps est essentiellement de type IgA et IgG, la réponse IgM semblant moins importante. Le taux de séroconversion est corrélé positivement à la sévérité de la maladie, à l’âge et au sexe masculin. Chez les patients symptomatiques, il est élevé, avec un pic à J14. Il est possible de ne pas observer d’induction d’anticorps spécifiques chez les patients pauci ou asymptomatiques, avec toutefois une réponse IgA muqueuse et/ou un réponse lymphocytaire T.
La réponse neutralisante semble dirigée essentiellement contre la protéine S, avec une bonne corrélation entre le dépistage des anticorps par test ELISA et leur activité neutralisante. Elle est spécifique, sans réactivité croisée avec les infections à coronavirus responsables de rhumes banals.
La réponse lymphocytaire T est à la fois CD4+ et CD8+. Elle est plus fréquente que la réponse anticorps et elle est présente même chez les patients asymptomatiques.
La réponse CD4+ est plus importante avec les formes sévères de la maladie. Elle est protectrice, de type Th1. Cependant une réponse de type Th7 est délétère et associée aux manifestations pulmonaires de l’infection. La réponse CD8+ est plus importante dans les formes modérées.
On observe une réactivité croisée des réponses CD4+ et CD8+ avec les coronavirus responsables de rhumes banals, mais on n’en connaît pas les conséquences.
Les cas de réinfection documentée s’élèvent à une dizaine (sur 53 millions de cas de COVID-19). Ils sont le fait de sujets plutôt jeunes et non immunodéprimés. On n’en connaît pas les raisons.
Les vaccins
Fin octobre 2020, l’OMS (Organisation mondiale de la santé) dénombrait près de 200 candidats vaccins contre le SARS-CoV-2, faisant appel à différentes plateformes technologiques. La majorité contiennent au moins une partie de la protéine S.
Plateformes classiques : vaccins vivants atténués (VVA), vaccins inactivés (VI) et vaccins protéiques (VP). Leur technologie est bien connue. Les VVA nécessitant des laboratoires de type BLS3 (hautement sécurisés), ils ne sont pas à un stade avancé de développement clinique. Il existe actuellement 5 candidats vaccins de type VI contre le SARS-CoV-2 en phase clinique de développement. La production à grande échelle est relativement simple pour les VP, qui ont besoin d’un adjuvant. Des vaccins à pseudo-particules virales (VLP) sont également en cours de développement.
Vaccins fondés sur l’utilisation de fragments géniques codant les protéines d’intérêt. Ils sont de trois types :
- Les vaccins nucléiques à ARN ont un profil de sécurité optimal (ils se développent dans le cytosol des cellules, sans risque d’incorporation à son génome). Deux candidats sont en phase 3.
- Les vecteurs viraux utilisent un virus peu pathogène ou rendu non pathogène et comportant un génome dans lequel a été introduite une séquence codant la protéine d’intérêt. Actuellement, il s’agit essentiellement de trois adénovirus (Ad5, Ad26 et ChAdOx1), utilisés pour des vaccins en essais de phase 3.
- Les vaccins nucléiques à ADN sont assez simples à produire, assez stables et de faible coût. Cependant ils induisent une réponse humorale et cellulaire faible, obligeant à répéter les injections.
Parmi les 42 candidats vaccins contre le SARS-CoV-2 en phase clinique de développement, au moins 11 d’entre eux comportent des adjuvants : aluminium, Matrix-MTM, AdvaxTM, MF59, AS04 et CpG 1018.
Efficacité attendue
Les réponses humorales antivirales dans les poumons sont dominées par les IgG qui diffusent depuis le sang, alors que ce sont les IgA sécrétoires produites localement qui assurent cette fonction au niveau des voies aériennes supérieures. Les principaux candidats vaccins contre le SARS-CoV-2 sont administrés par voie intramusculaire et ne peuvent donc pas induire efficacement la production des IgA sécrétoires. Leur effet porte donc surtout sur la réplication virale au niveau pulmonaire, donc sur la sévérité de la maladie.
État des lieux des essais cliniques
Le document de la HAS date du 12 novembre 2020 et a été publié le 25 novembre. Depuis, la situation a évolué. Actuellement, 48 candidats vaccins sont en phase clinique de développement, dont 11 candidats en phase 3, correspondant à 24 essais en cours de réalisation. Pour les candidats vaccins en phase 3 de développement, il y a 2 vaccins à ARN (vaccins de Moderna et de BioNTech/Pfizer), 4 vaccins à vecteurs viraux non réplicatifs (vaccin d’AstraZeneca et de Janssen, vaccin russe de Gamaleya et vaccin chinois de CanSino), un vaccin protéique (vaccin de Novavax) et 4 vaccins inactivés (trois vaccins chinois et un vaccin indien).
Les essais de phase 3 n’incluent actuellement que des sujets adultes, 5 recrutent des sujets de plus de 60 ans et 4 n’incluent pas des sujets de plus de 55 ou 60 ans.
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