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vendredi 2 février 2018

Epigénétique : l’antidépresseur du futur ?

29/01/2018

Les psychiatres font déjà de l’épigénétique sans le savoir. C’est en tout cas ce que prétend le Dr Raoul Belzeaux. En effet, les traitements que nous utilisons ont un effet sur la régulation de l’expression des gènes d’intérêt dans la physiopathologie des troubles mentaux. Ainsi, dans un modèle murin de dépression, il est démontré que l’imipramine corrige la diminution de la méthylation de la région promotrice du gène du Cortisol Releasing Factor (CRF), ce qui est probablement en lien avec l’amélioration du phénotype dépressif.
L’épigénétique est au cœur des pathologies mentales, comme a pu le montré l’étude de Caspi, en 2003 (1), sur les polymorphismes du promoteur du transporteur de la sérotonine à même de modifier l’impact de la maltraitance infantile sur la survenue ultérieure de troubles mentaux. Depuis, les mécanismes biologiques des interactions entre environnement, expression génique, et phénotypes psychiatriques ont été largement exploré. Ces études ont notamment mis en évidence l’importance du moment où les facteurs de stress interviennent au cours du développement. 

Un effet spectaculaire en une semaine… Chez la souris


La question d’actualité est donc : pourquoi ne pas faire de l’épigénétique une cible des futurs traitements en psychiatrie ? Deux principales stratégies pourraient être envisagées : restaurer l’activité déficiente d’un gène en procurant l’ARN déficient, ou bien inhiber l’activité d’un gène surexprimé à l’aide d’un siARN (small interfering RNA ou petit ARN interférent). 



Mais comment faire pour administrer un siARN et surtout comment fait-on pour qu’il n’agisse que dans les neurones qui nous intéressent ? Une étude pré-clinique dans un modèle murin de dépression permet déjà de proposer des pistes. Ici, le siARN était administré par voie intranasale, et couplé à une molécule de sertraline, afin de cibler précisément les cellules jouant un rôle dans la physiopathologie de la dépression. Le siARN diminuait l’expression du transporteur de la sérotonine à l’endroit voulu. En 7 jours, les souris montraient une efficacité clinique aussi importante qu’après 28 jours de fluoxétine (2). 

Bientôt chez l’homme ?


Comment passer de la paillasse à la clinique ? C’est là où le bât semble blesser, malgré l’ingéniosité et le caractère prometteur de la recherche sur le sujet. Là où des centaines d’essais cliniques utilisant des technologies similaires sont actuellement en cours dans d’autres spécialités, il n’y a actuellement aucune étude clinique utilisant un siARN en psychiatrie. Selon Raoul Derveaux, l’explication est à trouver dans la complexité des maladies psychiatriques chez l’homme, et au fait qu’un même phénotype peut être en lien avec la régulation aberrante de plusieurs gènes. Si le choix du transporteur de la sérotonine semble une cible pertinente, les gènes d’intérêt pourraient être différents en fonction des profils cliniques. 



Le Dr Derveaux estime qu’en psychiatrie, une régulation épigénétique plus large que dans d’autres spécialités est sans doute nécessaire, n’agissant pas spécifiquement sur une seule cible. A ce titre, les micro-ARN semblent être un bon choix, car ils ont un effet pléiotropique. Toujours est-il que la connaissance de la physiopathologie des troubles mentaux doit être améliorée si on veut rendre disponibles de telles approches. 



(1) Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et coll. Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science. 18 juill 2003;301(5631):386‑9. 
(2) Ferrés-Coy A, Galofré M, Pilar-Cuéllar F, Vidal R, Paz V, Ruiz-Bronchal E, et coll. Therapeutic antidepressant potential of a conjugated siRNA silencing the serotonin transporter after intranasal administration. Mol Psychiatry. mars 2016;21(3):328. 


Dr William Hayward

RÉFÉRENCE
R.Belzeaux. Réguler le génome. 16e congrès de l’Encéphale. 26 au 24 janvier 2018, Paris.

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