Dans la lutte contre le coronavirus, les efforts sont tournés vers le repositionnement de médicaments déjà disponibles. Ainsi, plusieurs publications ont récemment suggéré l’intérêt des traitements neuroleptiques contre l’infection. Dans un article publié le 30 avril dans la revue Nature, Gordon et al. ont isolé 26 protéines du virus SARS-CoV-2 et identifié 332 protéines humaines ayant une forte affinité avec celles-ci. Ils ont ensuite sélectionné 69 molécules ayant pour cible ces protéines humaines (dont 12 sont déjà approuvées par la FDA) : autant de traitements potentiels de l’infection à coronavirus. L’efficacité in vitro de ces molécules a été testée sur des cultures virales, permettant d’identifier deux groupes de molécules ayant une action inhibitrice sur le virus : les inhibiteurs de la traduction de l’ARNm, et les régulateurs des récepteurs Sigma1 et 2. Dans ce dernier groupe, on retrouve l’hydroxychloroquine, mais également l’halopéridol, un neuroleptique connu depuis les années 1950 (1).
Une action antivirale connue depuis les années 1980
Mais ce n’est pas la première fois qu’est évoquée l’efficacité d’un neuroleptique contre le SARS-CoV-2. Dans un travail publié en preprint sur bioRxiv le 27 avril, Weston et al. ont testé 20 molécules qui avaient déjà montré une efficacité in vitro contre le SARS-CoV et le MERS-CoV, identifiant ainsi 17 traitements ayant un effet contre le SARS-CoV-2, dont la chloroquine et la chlorpromazine (Largactil). Ces composés semblent agir principalement en inhibant la fusion du virus avec la membrane cellulaire (2). L’action antivirale de la chlorpromazine (via l’inhibition de l’endocytose médiée par les clathrines) est en réalité connue depuis les années 1980 (3).
Parmi les 17 molécules identifiées dans la publication de Weston, on retrouve d’autres neuroleptiques, tous de la classe des phénothiazines, comme la fluphénazine et la thiéthylpérazine. Cependant tous les antipsychotiques ne sont pas concernés : l’olanzapine n’a pas d’effet antiviral, en tout cas dans la publication de Nature, (ce que Weston attribue à une faible affinité avec les récepteurs Sigma 1 et 2). Et pour compléter cette revue de la littérature, une publication indienne a identifié à l’aide d’une modélisation informatique les molécules disponibles ayant le plus d’affinité avec la protéine « spike SV6B » du SARS-CoV-2, parmi lesquelles on retrouve la risperidone et l’halopéridol.
La protection étonnante des patients hospitalisés en psychiatrie
In vivo, les données restent limitées, même si l’étude de Weston du 27 avril comprend un volet animal. En testant la chloroquine et la chlopromazine sur un modèle murin de SARS-CoV (comme ersatz de modèle de SARS-CoV-2), ils montrent que ces deux composés ne diminuent pas la réplication du virus dans les poumons des souris, mais limitent la sévérité de la maladie, réduisant significativement la perte de poids (2).
Aucun essai évaluant la chrorpromazine n’est pour l’instant disponible. Cependant, certaines observations suggèrent un rôle protecteur des médicaments psychotropes vis-à-vis du COVID. En effet, dans les hôpitaux psychiatriques, on pouvait s’attendre à une importante vague de contamination parmi les patients. Ils sont fragiles, souvent en surpoids, ayant des difficultés à respecter les règles du confinement ou les gestes barrières. Tout cela annonçait une catastrophe telle qu’en ont connu les EHPAD.
Pourtant, même si les hôpitaux psychiatriques connaissent des bouleversements majeurs (entre autres du fait d’une proportion importante de soignants infectés), les patients semblent avoir été relativement épargnés. A l’hôpital Sainte-Anne à Paris (où les neuroleptiques ont été découverts dans les années 1950), environ 14 % des soignants (infirmiers et médecins) ont eu une infection symptomatique à coronavirus, contre seulement 4 % des patients hospitalisés. Ce qui a immédiatement conduit à l’idée d’un effet protecteur des psychotropes.
Soulignons que des constatations similaires ont également été rapportées en Espagne et en Chine (4).
Largactil pour « large action »
Plusieurs hypothèses peuvent être évoquées pour expliquer la différence de prévalence entre soignants et soignés, comme le relatif isolement social des malades, ou leur importante exposition à la nicotine (si cet effet favorable était confirmé). Cependant l’effet connu de la chlorpromazine sur l’endocytose, son effet antiviral déjà rapporté sur le MERS-CoV (5), la démonstration d’un effet de la chlorpromazine sur le SARS-CoV-2 in vitro, et enfin la constatation d’une apparente protection des malades hospitalisés en psychiatrie sont des arguments largement suffisant pour tester cette molécule dans l’infection à coronavirus.
Le Largactil est facilement disponible et nous bénéficions d’un recul de près de 70 ans sur son maniement. De plus, sa biodisponibilité présente certains avantages, avec des concentrations importantes dans les poumons et la salive, et un passage de la barrière hémato-méningée (qui pourrait être intéressant dans les formes neurologiques de la maladie). ReCoVery, une étude pilote multicentrique évaluant l’effet de la chlorpromazine sur le délai avant amélioration clinique au cours du COVID va bientôt être initiée https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04366739.
Dr Alexandre Haroche
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