La longévité, nouveau défi de la science

 | 12.11.11

C'est "un tsunami scientifique" : "Près de 1 000 articles scientifiques sur la biologie du vieillissement ou de la longévité sont publiés chaque mois", recense Hugo Aguilaniu, un des spécialistes du domaine, qui dirige une équipe du CNRS à l'Ecole normale supérieure (ENS) de Lyon. En une semaine, début novembre, trois résultats marquants étaient publiés : une équipe française (Inserm Montpellier) parvenait à rajeunir des cellules de centenaires en les reprogrammant in vitro. Une équipe américaine (clinique Mayo, Minnesota) réussissait à retarder chez la souris les troubles liés à l'âge grâce à une élégante manipulation génétique, décrite dans Nature, permettant d'éliminer les cellules sénescentes de l'organisme. Et une équipe suédoise (université de Göteborg) mimait chez la levure l'effet d'une restriction calorique, en ajoutant aux cellules une enzyme qui prolonge leur durée de vie.

"Tout va très vite, note Hugo Aguilaniu. En 1993, le premier gène capable deprolonger la durée de vie d'un animal était identifié par Cynthia Kenyon (université de Californie). Et seize ans plus tard, en 2009, une première molécule (un antibiotique) était utilisée avec succès pour augmenter la durée de vie d'un mammifère. C'est spectaculaire !" L'écho médiatique donné à ces études renvoie aux mythes qui, de Gilgamesh à Mathusalem et Faust, se réveillent face à toute promesse de jeunesse prolongée. "Dès qu'on parle de longévité, dit Hugo Aguilaniu, cela fait tourner la tête à beaucoup de gens, y compris à des scientifiques et des industriels..." Pour tenter de discerner fantasmes et réalité, voici un panorama des pistes scientifiques.

DEUX ÉCOLES

La première école s'intéresse aux mécanismes qui permettent à une cellule (levure, bactérie, cellule humaine en culture...) de vivre longtemps. La seconde s'attache à identifier les gènes qui rendent un organisme complexe capable devivre longtemps : les gènes de la longévité, ou "gérontogènes". Les ponts entre ces deux écoles commencent à être dressés, mais une question subsiste : les mécanismes qui font vivre une cellule longtemps sont-ils les mêmes que ceux qui font vivre un organisme longtemps ? Identifier un gène associé à la survie des centenaires ne prend sens que si la manipulation de ce gène, dans une cellule ou un organisme modèle, provoque un effet sur la longévité.

Parmi les pionniers figure l'Américain Leonard Hayflick. Il a montré, en 1965, qu'au bout de 50 divisions environ, toute cellule ou presque cesse de semultiplier. Cet arrêt caractérise l'état de sénescence, étape ultime avant la mort cellulaire.

Autre progrès fondateur : la découverte du rôle des télomères et de la télomérase dans le maintien de l'intégrité du génome, le vieillissement et le contrôle de la prolifération cellulaire. Cette découverte a valu le Nobel 2009 à Elizabeth Blackburn, Carol Greider et Jack Szostak. Les télomères sont les structures à l'extrémité des chromosomes qui protègent ceux-ci de la dégradation. Mais à chaque division cellulaire, ils sont raccourcis. Quand leur longueur atteint un seuil limite, cela déclenche l'entrée en sénescence de la cellule. La télomérase est une enzyme qui reconstitue l'extrémité des chromosomes.

LES CLÉS DU RAJEUNISSEMENT DES CELLULES...

La grande percée vient du travail du professeur Shinya Yamanaka (université de Kyoto), en août 2006. A partir de cellules de la peau de souris adultes, son équipe est parvenue à réveiller le programme génétique des cellules souches embryonnaires "pluripotentes", capables de donner naissance à toutes les cellules spécialisées de l'organisme. Leur génie ? Injecter aux cellules adultes un "cocktail" de quatre facteurs génétiques, choisis parmi les 23 gènes très actifs dans les cellules souches embryonnaires. Un an plus tard, ce travail était reproduit sur des cellules humaines. Les cellules souches reprogrammées, ou iPSC (induced pluripotent stem cells), suscitent un très vif intérêt pour leurs applications potentielles en médecine régénérative. Le défi : reconstituer un organe défaillant d'un individu à partir de ses propres cellules adultes.

Prolongeant ces travaux, l'équipe "Plasticité génomique et vieillissement" dirigée par Jean-Marc Lemaître, chargé de recherche à l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale), a annoncé, le 1er novembre, être parvenue àreprogrammer en cellules iPS des cellules humaines sénescentes, issues de donneurs humains âgés de 74 à 101 ans. L'astuce a consisté à ajouter deux gènes aux cocktails des chercheurs japonais. "Nous avons montré que nous pouvions effacer les marques du vieillissement cellulaire. Les cellules reprogrammées possèdent les caractéristiques de cellules "jeunes" par l'expression de leurs gènes, leur métabolisme et leur capacité proliférative. Par exemple, leurs télomères qui avaient été raccourcis ont été rallongés", explique M. Lemaître.

... ET DE LEUR ROBUSTESSE

Les travaux de Miroslav Radman s'inscrivent dans cette école "cellulaire". Mais le généticien se démarque par le choix de son modèle, une bactérie d'une stupéfiante robustesse, Deinococcus radiodurans : elle survit à une dessiccation prolongée et à des radiations extrêmes. Quelle est la base biologique de cette robustesse ? En 2006 et 2009, M. Radman montre comment cette bactérie "ressuscite", en reconstituant son génome à partir du millier de fragments de son ADN pulvérisé. Si elle survit à des stress énormes, c'est qu'elle a "inventé" un système moléculaire de prévention des dégâts cellulaires, qui protège ses protéines de l'oxydation. L'idée de M. Radman est d'identifier ces substances anticorrosion pour les administrer à des cellules et leur conférer la capacité de seréparer.

LES GÈNES DE LA LONGÉVITÉ, CHERCHÉS Y COMPRIS CHEZ L'HOMME

"Au moins quatre grandes voies métaboliques interviennent dans la longévité", résume M. Aguilaniu. L'idée est de mettre le doigt sur les gènes qui sont les "chefs d'orchestre" de ces voies, pour agir sur la longévité de façon concertée et harmonieuse dans tout l'organisme. La voie de l'insuline d'abord. La biologiste américaine Cynthia Kenyon, la première, a identifié un gène capable d'augmenter la durée de vie d'un animal : le gène daf-2, qui intervient dans la voie de l'insuline. En modulant son activité, on double la durée de vie du ver C. elegans. Depuis, l'équipe Inserm de Martin Holzenberger (Paris) a montré l'importance du gène du récepteur de l'IGF-1, un facteur de croissance, dans la longévité de la souris. "Les études génétiques sur des populations de centenaires suggèrent que la voie de l'insuline est un peu sous-régulée chez ceux qui vivent longtemps", note M. Aguilaniu. "Chez l'homme, le variant Fox-O-3a est associé à une grande longévité. Ce gène a de nombreuses fonctions : il active des résistances au stress, des défenses antioxydantes, protège des infections bactériennes...", précise le professeur Simon Galas, de l'université Montpellier-I.

La voie de la restriction calorique, ensuite, est parmi les plus étudiées. "De la levure aux primates, en passant par le ver nématode et la souris, on augmente la longévité en réduisant de 30 % à 40 % l'apport calorique - ce qui n'est bien sûr pas envisageable chez l'homme, explique Marc Billaud, chercheur au CNRS à Grenoble. L'idée est de trouver des molécules qui miment l'effet de cette restriction calorique." Les gènes impliqués sont nombreux. La première molécule capable d'augmenter la longévité d'un mammifère, l'antibiotique rapamycine, agit sur la voie du gène TOR : ce succès marquant a été publié dans Science en 2009.

Les processus de reproduction constituent "une voie très liée à celle de la restriction calorique", explique M. Aguilaniu. La suppression des tissus reproducteurs augmente notablement la durée de vie de la drosophile ou du ver nématode. "L'idée est de comprendre les gènes impliqués pour les activer, etcombattre ainsi les maladies associées à l'âge sans affecter la reproduction."Parmi les gènes identifiés : nhr-80, découvert par M. Aguilaniu.

Reste la voie du métabolisme de la mitochondrie, l'usine énergétique de la cellule. Quand on abaisse le niveau de certains gènes mitochondriaux, on augmente la durée de vie du ver nématode ou de la drosophile. Prometteuse, cette piste n'est pas encore validée chez les mammifères.

QUELLES APPLICATIONS POUR L'HOMME ?

Conscientes des enjeux, toutes les firmes ont créé ou remanié leur département vieillissement ces cinq dernières années. Hugo Aguilaniu fait le pari que "dans la décennie, une molécule qui aura le potentiel d'augmenter la durée de vie pourraitêtre mise sur le marché". Mais elle sera commercialisée contre les maladies liées au vieillissement, car les firmes ne se lanceront pas dans des essais sur la longévité, par essence longs et coûteux. "A l'ENS de Lyon, nous parvenons àfaire vivre trois cents jours un petit ver qui, normalement, ne vit que dix-neuf jours, précise le chercheur. Et ce, en modifiant trois paires de bases de son génome. Si nous réussissions à reproduire chez l'homme 5 % de ce que nous faisons chez ce ver, l'impact sur la démographie serait considérable !"

En attendant la mise au point de cet hypothétique élixir de jouvence, mieux vautjouer sur d'autres leviers pour augmenter ses chances de vivre vieux. "Un quart des déterminants d'une grande longévité sont liés à des caractères héréditaires", a rappelé le professeur Thomas Perls (Boston Medical Center), un des leaders de l'étude des gérontogènes, lors des Journées internationales de biologie, le 8 novembre, à Paris. A contrario, les trois quarts des facteurs de longévité sont liés à l'environnement et au mode de vie. A bon entendeur...

Florence Rosier