La schizophrénie est un trouble psychiatrique caractérisé par un ensemble de symptômes très variables tels les délires et les hallucinations, mais aussi le retrait social et les difficultés cognitives. Les mécanismes physiopathologiques sous tendant cette pathologie restent mal compris. On observe cependant des anomalies cérébrales : atteintes de la substance grise et réduction du nombre de synapses formées par les neurones. Parmi les facteurs génétiques prédisposant à la schizophrénie, le locus du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est le plus important. Les auteurs de cette étude se sont penchés sur un gène de ce locus codant pour le fragment C4 du complément.
Association entre le gène C4 et la schizophrénie
A partir des données d’une étude d’association pangénomique ayant porté sur près de 26 000 patients schizophrènes et 36 000 contrôles, les auteurs ont dans un premier temps cherché à déterminer quels gènes étaient responsables de l’association retrouvée avec le locus du CMH. Les auteurs ont pu déterminer que cette association résulte indépendamment de 3 variants dont le gène C4A. Le gène C4 existe sous 2 isotypes différents, C4A et C4B, ayant chacun une forme longue et une forme courte. En général, 1 à 3 version de ce gène sont présentes dans le locus du CMH. Cela détermine ainsi plusieurs haplotypes possibles et il a pu être démontré ici que certains d’entre eux, incluant la forme C4A du gène, sont associés au risque de développer une schizophrénie.
Expression de C4 et synaptogénèse
Les auteurs ont ainsi démontré que certains des haplotypes, contenant la forme C4A du gène, sont associés à une expression plus importante de la protéine C4 dans le cerveau. Ainsi, l’ARNm de C4 était retrouvé en plus grande quantité dans les prélèvements de cerveau de patients schizophrènes que dans ceux de sujets contrôles. Les auteurs se sont alors penchés sur l’expression de C4 au sein du système nerveux central. Ils ont ainsi pu déterminer que le C4 est exprimé par les neurones majoritairement au niveau des synapses
Considérant le nombre réduit de synapses formées dans la schizophrénie, les auteurs ont émis l’hypothèse que la surexpression de C4 rencontrée dans la narcolepsie pourrait être à l’origine d’une élimination synaptique accrue à l’adolescence. Ils ont alors utilisé des souris déficientes pour C4 et ont démontré que celles ci présentent des anomalies du remodelage synaptique lors de leur développement.
Le complément : nouvelle clé de lecture des maladies neurodéveloppementales ?
Par l’explication fonctionnelle du rôle d’un variant génétique cette étude apporte une compréhension nouvelle des mécanismes qui pourraient être à l’œuvre dans le développement de la schizophrénie. Ainsi le complément pourrait jouer un rôle dans les interactions entre neurones et microglie qui permettent l’élimination synaptique lors de l’adolescence. Cet article met donc particulièrement en lumière l’importance que jouent les composants du système immunitaire dans le développement du système nerveux et la synaptogénèse.
Dr Raphaël Bernard-Valnet
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