| 15.02.2018
L'équipe du Dr Richard Lu (Cincinnati Children’s Hospital, Ohio, États-Unis) a identifié un modulateur épigénétique inhibant la myélinisation : l’histone désacétylase 3 (HDAC3). Chez la souris, un inhibiteur de l’HDAC3 peut améliorer la remyélinisation et la récupération fonctionnelle. Les résultats sont publiés dans la revue « Nature Medicine ».
Une enzyme modifiant les histones
L’axone du neurone, qui transmet l’information nerveuse électrique, est recouvert d’une gaine de myéline procurée par les cellules de Schwann dont la fonction est essentielle pour isoler et protéger l’axone. « Une myélinisation insuffisante, ou l’incapacité à remyéliniser correctement le nerf lésé, contribue aux déficits fonctionnels que l’on observe après une lésion des nerfs périphériques et dans diverses formes de neuropathies périphériques », explique au « Quotidien » le Dr Richard Lu.
« Les gaines de myéline sont souvent le premier site endommagé. En dépit d’une conservation des capacités régénératrices dans les nerfs périphériques, la remyélinisation est lente et insuffisante après une lésion d’un nerf ou dans les maladies démyélinisantes, ce qui aboutit à une gaine de myéline amincie qui contribue aux déficits fonctionnels et aux douleurs neuropathiques. À ce jour, les mécanismes bloquant la remyélinisation sont mal compris », précise-t-il.
Grâce à une approche de criblage de petites molécules se concentrant sur les modulateurs épigénétiques, « nous avons identifié une enzyme modifiant les histones, appelée histone désacétylase 3 (HDAC3), qui s’avère être un puissant inhibiteur de la formation de myéline périphérique. Nous avons montré ensuite que l'atténuation temporaire et contrôlée de l'activité de l’HDAC3, avec des inhibiteurs spécifiques, favorise la croissance et la régénération de la myéline et améliore la récupération fonctionnelle (sensitive et motrice) après une lésion nerveuse périphérique chez la souris », indique encore le Dr Lu.
Les chercheurs ont aussi montré que le même traitement (inhibiteurs de l’HDAC3), administré in vitrosur des lignées de cellules de Schwann humaines, stimule là aussi l’expression des gènes associés à la myélinisation, ce qui laisse espérer que l’inhibition de l’HDAC3 favorisera le programme de myélinisation chez l’homme.
Lésion des nerfs périphériques et SEP
« Étant donné que les inhibiteurs de l’HDAC sont généralement bien tolérés et qu’ils ont été approuvés en clinique pour traiter certains cancers, l’atténuation pharmacologique de l’activité de l’HDAC3 et de ses circuits régulateurs pourrait représenter une voie thérapeutique pour améliorer la réparation de la myéline chez les patients qui souffrent de neuropathies périphériques et de lésions des nerfs », estime le Dr Lu.
« Nos résultats observés avec le nerf sciatique devraient théoriquement s’appliquer à toute lésion nerveuse faisant intervenir une myélinisation périphérique par des cellules de Schwann, poursuit-il. Nous évaluons également l'efficacité des inhibiteurs de l’HDAC3 pour favoriser la régénération de la myéline dans des modèles animaux de maladies démyélinisantes du système nerveux central, comme la sclérose en plaques (SEP). »
Des études supplémentaires sont encore nécessaires sur d’autres modèles animaux. « Nous prévoyons d’organiser une étude sur des primates afin de confirmer que les résultats chez la souris s’étendent à une espèce plus proche de l’homme », confie le Dr Lu.
« Nous évaluerons différentes doses et durées du traitement pour explorer les paramètres qui permettent d’optimiser la régénération de la myéline et la récupération fonctionnelle. Des essais cliniques de phase 1 pourront alors débuter chez des patients souffrant d’une lésion traumatique aiguë d’un nerf périphérique ou d’une neuropathie démyélinisante inflammatoire chronique », conclut le chercheur.
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