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vendredi 13 janvier 2017

Jean-Laurent Casanova, le généticien qui repense les maladies infectieuses

Le Grand Prix 2016 de l’Inserm a montré comment des immunodéficiences génétiques, chez des jeunes en bonne santé, les rendent vulnérables à des infections graves.

LE MONDE SCIENCE ET TECHNO  | Par 

En 2000, nous avons déposé notre candidature pour diriger un laboratoire de l’Inserm. La commission scientifique nous a classés derniers. Mais le directeur de l’Inserm de ­l’époque, Claude Griscelli, nous a repêchés. Et notre laboratoire a pu décoller, racontait Jean-Laurent Casanova le 6 décembre. Cela fait évidemment réfléchir à l’évaluation scientifique », ajoutait-il, pince-sans-rire, sous les applaudissements nourris de la salle.

La scène se déroulait dans le vaste amphithéâtre du Collège de France, à Paris. Spécialiste de la génétique des maladies infectieuses, le pédiatre-immunologiste recevait le Grand Prix 2016 de l’Inserm. Il codirige le laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’Inserm, qu’il a fondé avec le médecin-statisticien Laurent Abel, en 2001, à l’hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP, Paris).


« En 2008, nous avons voulu monter un deuxième labo aux Etats-Unis. Mais les puissances loco-régionales autour de la Faculté de ­médecine sont parties en vrille, a poursuivi, ­impassible, Jean-Laurent Casanova. C’est ­André Syrota, alors directeur de l’Inserm, qui a sifflé la fin de la récréation. Cela a permis l’organisation de notre laboratoire international, avec une branche parisienne [à l’Institut Imagine] et une branche new-yorkaise [à l’Université Rockefeller]. » Un modèle « étonnant », ­selon Stanislas Lyonnet, directeur de l’Institut Imagine, pour qui « c’est une prouesse » d’animer de concert ces deux antennes.

Les atouts de l’Institut Rockefeller ? « Il bénéficie de plateaux techniques de pointe et d’un niveau très élevé en sciences fondamentales. Il est très complémentaire de l’hôpital Necker, un des fleurons de la recherche en pédiatrie », ­assure Jean-Laurent Casanova. En 2008, « les Etats-Unis avaient deux ans d’avance en ­matière de séquençage à haut débit de l’ADN, se souvient Laurent Abel. Mais le retard français tend à se combler ».

Les péripéties racontées par Jean-Laurent ­Casanova en disent long sur les résistances auxquelles il s’est heurté. Les sceptiques avaient une excuse : accoler les termes « génétique » et « maladies infectieuses » a longtemps fait figure d’oxymore. « On ne pouvait trouver meilleure contradiction apparente : d’un côté, les maladies infectieuses, dont l’origine a pu sembler purement environnementale, puisque liée aux microbes ; de l’autre, la génétique, cet ensemble de traits hérités des parents », résume Stanislas Lyonnet, qui salue le « concept novateur » développé par son confrère.

Car « le microbe n’explique pas grand-chose, relève Jean-Laurent Casanova. Nous avons proposé que des enfants ou adolescents bien portants peuvent être porteurs de déficits ­immunitaires génétiques. Ils restent en bonne santé jusqu’à ce qu’ils rencontrent un microbe particulier. Ils développent alors une infection grave ». Il leur manque, en effet, une des pièces du puzzle immunitaire qui les protège de cette attaque microbienne.


Changement de mentalités


Depuis près de vingt ans, le chercheur a creusé ce sillon, confortant ce modèle. « Ses travaux ont été un puissant moteur du changement des mentalités », assure Helen Su, chef du département des maladies immunologiques humaines des Instituts nationaux américains de la santé (NIH).A ce jour, son groupe a identifié une centaine de mutations, responsables d’une dizaine d’infections sévères. En étudiant des enfants atteints d’immunodéficiences ­héréditaires rares, « il a disséqué en profondeur le rôle de différents gènes dans la protection contre des infections variées. Ses découvertes ont des retombées pour le diagnostic des ­patients », le conseil génétique et« le traitement de certains désordres immunitaires ­rares », souligne Helen Su.

« On est au milieu du gué », estime le pédiatre. Ce modèle est-il valable pour l’ensemble des ­infections sévères ? Pour chacune d’elles, rend-il compte de 2 %, 10 % ou 80 % des complications graves ? « On l’ignore encore. »

Pourquoi deux enfants d’une même famille sont-ils morts d’une infection par le virus de l’herpès – responsable du très banal « bouton de fièvre » ? C’est qu’ils portaient des mutations inactivant un gène (UNC-93B1) qui gouverne la production d’interférons (IFN- et IFN-), en ­réponse à ce virus. D’où la destruction des neurones du cerveau par cet agent infectieux. Un résultat publié dans Science, en 2006.

Autre exemple : la grippe saisonnière. « Tout le monde est infecté un jour ou l’autre. Généralement, on en est quitte pour une semaine de courbatures et de fièvre, note Jean-Laurent Casanova. Mais certains enfants vont en réanimation : ils doivent être intubés, ventilés. Pourquoi ? » En mars 2015, son laboratoire a trouvé, chez une petite fille, une clé de l’énigme. Aujourd’hui en parfaite santé, cette enfant a failli mourir d’une grippe à l’âge de 2 ans et demi. Elle avait hérité, de ses parents, de deux copies mutées d’un gène, IRF7. En temps normal, ce gène contrôle l’amplification de la production d’interférons protecteurs. Mais son inactivation complète entraîne une carence en ces molécules : d’où cette grippe « maligne ». « Des stratégies thérapeutiques basées sur des interférons recombinants pourraient aider à combattre ces grippes sévères chez l’enfant », ­estiment les chercheurs. Autre illustration : dans certaines tuberculoses graves de l’enfant, ce groupe a identifié des mutations qui affectent la production d’interféron-gamma (IFN-).

« Jean-Laurent Casanova est un visionnaire ­enthousiaste, offensif, persuasif, analyse Helen Su. Ses travaux ont inspiré de nombreux jeunes chercheurs et médecins. » Ce que confirme le pédiatre : « J’ai 15 à 20 élèves qui reprennent le flambeau. Ils vont analyser davantage d’infections et d’enfants à travers le monde. » Quatre mois par an, il court aux quatre coins du globe pour échanger avec ses collaborateurs, rencontrer des familles touchées.

Il est salué pour « son extrême rigueur et son exigence » parLluis Quintana-Murci, chef du laboratoire de génétique évolutive humaine de l’Institut Pasteur. « Mon laboratoire a beaucoup appris de lui et de sa façon de travailler, toujours ouverte à d’autres disciplines. »

« JEAN-LAURENT CASANOVA PUBLIE UNE DÉCOUVERTE D’ENVERGURE TOUS LES SIX MOIS », SOULIGNE STANISLAS LYONNET
« Jean-Laurent Casanova publie une découverte d’envergure tous les six mois », souligne Stanislas Lyonnet. Une des recettes de ce succès ? Elle repose sur le duo qu’il forme avec Laurent Abel. « C’est un vrai tandem », assure Stanislas Lyonnet. « Nos expertises sont complémentaires, explique Laurent Abel. Jean-Laurent s’intéresse à la génétique des infections rares et sévères. De mon côté, je développe des méthodes statistiques pour identifier les variants génétiques associés à des infections fréquentes. » Sur ce socle synergique, le duo s’associe en 2000.

Difficile d’imaginer deux caractères plus contrastés : « Jean-Laurent est fervent, impétueux, emporté dans ses recherches. Il faut être bien accroché pour le suivre ! Laurent est plus calme, plus pondéré », analyse Stanislas Lyonnet. « Nos tempéraments sont complémentaires, confirme Laurent Abel. Je suis posé et raisonnable. Jean-Laurent est très passionné, il dit franchement ce qu’il pense. Je ne suis pas sûr qu’une alliance entre deux personnalités comme la sienne aurait pu durer très longtemps… » Est-ce un sang corse ? L’île de Beauté, pour ce passionné de haute montagne, souffre d’un sérieux handicap : « Elle culmine à 2 706 mètres. Ce n’est même pas l’altitude du camp d’approche de l’Aconcagua… »

Dans le système américain, Jean-Laurent Casanova est comme un poisson dans l’eau. « Je crois à la science et à la philanthropie, deux clés du succès américain, notamment économique », dit le fils de l’économiste Jean-Claude Casanova. « Une société idéale, dit-il, devrait apprendre à la fois l’esprit positif à l’américaine et l’esprit critique à la française. »

Nombre de gouvernants croient le problème des maladies infectieuses réglé dans les pays développés, regrette-t-il. C’est faire fi des épidémies qui émergent périodiquement : VIH, Ebola, Zika… « A chaque fois, on ne passe pas loin de la catastrophe. Les infections sont les seules maladies qui peuvent rayer du globe 40 % de la population humaine. » De plus, les agents infectieux ne cessent d’évoluer : une sélection s’opère en faveur de ceux qui résistent aux antibiotiques. Face à ces périls, « il est indispensable de comprendre les bases génétiques et immunologiques individuelles des infections graves ».




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