La protéine bêta amyloïde révélée à l'échelle de l'atome, de nouvelles clefs pour comprendre l'Alzheimer

Dr Irène Drogou

| 11.09.2017

Des chercheurs allemands (Jülich, Hambourg, Düsseldorf), en collaboration avec l'université de Maastricht, ont décrit dans « Science » la structure d'une fibrille amyloïde à une résolution jamais atteinte, de 4,0 angströms (0,4 nanomètre), soit l'échelle de l'atome. 

Cette représentation en 3D obtenue par cryo-microscopie électronique (cryo-ME) révèle des détails de structure jusque-là inconnus, qui vont permettre de mieux comprendre le développement des dépôts pathologiques et l'influence des facteurs de risque génétiques.

Cryo-microscopie électronique

La cryo-ME, une nouvelle technologie désignée en 2015 méthode de recherche de l'année par le journal « Nature Methods », a permis de révéler comment les protéines amyloïdes bêta s'agencent en strates et en quinconce, ainsi que comment elles s'arrangement en protofilament. Les protofilaments s'enroulent deux par deux pour former une fibrille et plusieurs fibrilles emmêlées forment les plaques amyloïdes.

« C'est une étape importante pour la compréhension fondamentale des structures amyloïdes et des maladies associées, explique le Pr Dieter Willbold, de l'université Heinrich Heine à Düsseldorf et du Forschungszentrum Jülich. La structure de la fibrille permet de répondre à plusieurs questions sur le mécanisme de croissance fibrillaire et d'identifier le rôle joué par toute une série de mutations familiales à l'origine d'un développement précoce de la maladie d'Alzheimer. »

Des mutations familiales décryptées

Par rapport à précédemment, ce travail montre pour la première fois la position exacte des protéines et leurs interactions. Les protofilaments emmêlés ne sont pas à la même hauteur et les molécules Abêta s'emboîtent comme une fermeture éclair (chaque extrémité étant une « crête » ou un « sillon »). La structure révèle pour la première fois l'architecture des fibrilles amyloïdes bêta.

Cette nouvelle structure détaillée va permettre de mieux comprendre certaines variations génétiques associées à un risque augmenté de la maladie. Ces mutations stabilisent les fibrilles en changeant l'architecture de la protéine à différents endroits. Par exemple, ceci explique pourquoi deux mutations décrites en Islande portant sur la portion N terminale d'Ala2 modifient différemment le risque d'Alzheimer, l'une étant protectrice en déstabilisant la fibrille, l'autre pathogénique en en augmentant la stabilité.