Dépression grave : la piste de la thérapie génique
Anne Jouan
6 à 7 % des dépressifs souffriront d'une forme grave de la maladie.
Des chercheurs ont testé avec succès cette technique chez la souris.
La dépression touche plus de 3 millions de Français. Mais ce terme englobe des réalités très diverses, avec des souffrances d'intensité et de durée variables. De manière générale, on estime qu'environ 20 à 30% de la population connaîtra un jour un épisode dépressif à un moment de son existence. Et 6 à 7% d'entre eux souffriraient d'une forme plus grave que les spécialistes appellent la dépression «majeure» ou sévère. Si une grande proportion répond favorablement aux traitements, un petit nombre de malades ne réagit pas aux antidépresseurs. Soit parce que les médicaments ne produisent pas sur eux l'effet escompté, soit parce qu'ils n'agissent que momentanément, voire, dans certains cas, aggravent même les symptômes. Dans ces formes graves, différentes thérapeutiques plus lourdes sont parfois proposées : électrochocs, stimulation cérébrale (à l'essai)…
Dans ce contexte de pauvreté thérapeutique face à la dépression grave, des scientifiques se sont penchés sur l'intérêt de la thérapie génique. De manière expérimentale pour l'instant. Des chercheurs de l'université Cornell et de l'hôpital Presbyterian à New York viennent en effet de publier un article dans la revue américaine Science Translational Medicine qui conclut que la thérapie génique pourrait être une solution pour les dépressions graves ne répondant à aucun traitement chimique. Schématiquement, ils ont injecté un gène activant une protéine dite «p11» dans une partie du cerveau appelée le «noyau accumbens». La restauration de ce gène a permis d'éliminer les symptômes dépressifs chez des souris de laboratoire (symptômes évalués selon des protocoles standardisés).
Une protéine du plaisir
Les chercheurs avaient l'intuition que cette protéine p11 activée dans le noyau accumbens du cerveau est fondamentale pour ressentir du plaisir et éprouver un sentiment de satisfaction, absent chez les sujets dépressifs. Des analyses post-mortem ont montré que les patients souffrant de dépression grave avaient des taux de protéine p11 très bas. C'est pourquoi le Dr Michael Kaplitt de l'université Cornell a choisi d'insérer le gène produisant la protéine p11 dans le noyau accumbens en utilisant un virus comme vecteur. Il avait lui-même testé avec succès cette technique pour un traitement génétique de malades souffrant de Parkinson dans un essai clinique (phase 1). «En matière de dépression, il ne faut s'interdire aucune recherche, analyse le psychiatre Bruno Falissard, professeur à Paris-Sud. Il n'est pas complètement fou de vouloir essayer la thérapie génique, même si cette dernière était réservée jusqu'à présent aux maladies génétiques.»
Stéphane Jamain, chercheur à l'Inserm dans l'équipe de psychiatrie génétique (hôpital Henri-Mondor à Créteil), juge les résultats de ses collègues américains très intéressants. «Ils apportent de beaux résultats sur la physiopathologie de la maladie. C'est l'une des premières fois que l'on montre qu'il est possible de modifier un comportement en touchant aux gènes. Même si nous sommes encore loin de la thérapie génique pour l'homme dépressif», estime le chercheur, qui rappelle que les spécialistes soupçonnent depuis quelque temps le noyau accumbens d'être impliqué dans la dépression.
Des doutes subsistent
«En revanche, nous ne savons pas aujourd'hui avec certitude si la protéine p11 est réellement la protéine de la dépression», tempère Stéphane Jamain. «Ces recherches sont très intéressantes pour mieux comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans une dépression, observe la Pr Chantal Henry, psychiatre au CHU Albert-Chenevier (Créteil). Dotés de meilleures caractérisations cliniques, nous pourrons améliorer la prise en charge des malades et affiner leur prise en charge.»
Traiter la dépression, fût-elle sévère, par la thérapie génique n'est pas sans poser des questions d'ordre philosophique. «Cela équivaut à dire que l'on ne peut rien faire contre cette maladie et que la seule réponse est d'ordre génétique. Or c'est faux», insiste le Dr Bruno Falissard. L'équipe américaine espère rapidement transposer sa découverte des rongeurs à l'homme.
La thérapie génique au chevet de la dépression
22.10.10
"Je suis le Ténébreux, - le Veuf, - l'Inconsolé (...) Ma seule Etoile est morte, - et mon luth constellé porte le Soleil noir de la Mélancolie", soupire Gérard de Nerval dans son poème El Desdichado ("le déshérité"). En écho, Baudelaire, dans son Spleen, décrit les affres de "l'esprit gémissant en proie aux longs ennuis", où "l'Angoisse, atroce, despotique (...) plante son drapeau noir".
Les poètes et les peintres, dont les états cafardeux ont maintes fois inspiré la veine créative, jugeraient sans doute que l'étude américano-suédoise publiée dans l'édition du 20 octobre de la revue Science Translational Medecine manque furieusement de romantisme. Ce travail laisse entrevoir - de façon encore très préliminaire - la possibilité d'une thérapie génique des dépressions sévères.
Cette stratégie curative, consistant à remplacer des gènes défectueux, ou à introduire des gènes correcteurs dans certaines cellules, est expérimentée depuis peu chez des malades parkinsoniens. Mais elle est inédite pour la dépression. L'enjeu est énorme, puisque cette pathologie est en passe de devenir la deuxième cause d'invalidité après les maladies cardio-vasculaires, selon l'Organisation mondiale de la santé. Et qu'elle résiste, chez près d'un patient sur trois, à l'arsenal des médicaments antidépresseurs.
L'expérience, conduite par Brian Alexander (Weill Cornell Medical College de New York), a pris comme cobayes six jeunes souris mâles. Elle a d'abord inactivé à l'aide d'un virus, dans une minuscule région de leur cerveau appelée noyau accumbens, le gène p11, qui gouverne la synthèse de la protéine du même nom. Celle-ci est connue pour réguler le signal transmis aux cellules cérébrales par la sérotonine, un neuromédiateur impliqué dans l'humeur, le sommeil et la mémoire.
Les chercheurs ont alors observé les mouvements des rongeurs, lorsqu'ils les suspendaient par la queue, ou qu'ils les plongeaient dans une bassine d'eau dont ils ne pouvaient s'échapper. Ils ont constaté que les animaux renonçaient plus vite à se débattre ou à nager, une résignation classiquement observée dans les modèles animaux de dépression. Signe corroboré par leur moindre appétence pour une boisson sucrée, rappelant l'anhédonie (insensibilité au plaisir) des personnes dépressives.
L'équipe a ensuite procédé à l'expérience inverse, en réintroduisant dans leur cerveau, par le truchement d'un autre virus, le bon gène, afin de restaurer l'expression de la protéine. Les animaux ont retrouvé une agitation normale, en même temps que leur goût pour le sucre.
Parallèlement, les chercheurs ont passé au scalpel les tissus cérébraux de 34 cadavres d'humains, dont la moitié avait souffert de dépression et les autres non. Et ils ont découvert, dans le noyau accumbens des premiers, un niveau plus faible de la protéine p11.
Ils en concluent que, chez l'homme comme chez la souris, le noyau accumbens et le gène p11 jouent un rôle-clé dans la dépression. Et qu'une thérapie génique pourrait être envisagée pour "des patients présentant une dépression majeure, et réfractaires aux autres traitements antidépresseurs".
"Il s'agit d'un travail sérieux et novateur, qui apporte des éléments importants sur la physiopathologie de la dépression", commente Stéphane Jamain, de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm, équipe de psychiatrie génétique, hôpital Henri-Mondor de Créteil). Mais, ajoute-t-il, "cela ne signifie pas qu'il va révolutionner la psychiatrie".
"Le recours à la thérapie génique pour traiter des troubles psychiatriques complexes reste un domaine inexploré", estiment eux aussi, dans une mise en perspective publiée dans la même revue, trois chercheurs de la firme pharmaceutique américaine Johnson & Johnson. A leurs yeux, "même si nous nous engageons sur une nouvelle voie prometteuse, un grand nombre de questions cliniques et réglementaires doivent être résolues avant que de telles thérapies puissent être mises en œuvre ".
Entre la réaction d'un rongeur pendu par la queue et le comportement humain, il existe un fossé vertigineux. Même si les tests de la pendaison et de la nage forcée font partie de la batterie des protocoles standards utilisés avant l'éventuelle mise sur le marché d'un antidépresseur.
Dans le cas précis, l'extrapolation du modèle animal à l'homme semble d'autant plus hasardeuse que la thérapie génique a été effectuée sur des souris âgées de onze semaines seulement. Ce qui, transposé à l'homme, reviendrait à un traitement précoce, de post-adolescents, potentiellement avant l'apparition des premiers symptômes.
En outre, l'observation, post mortem, d'une carence de la protéine p11 dans le cerveau des sujets dépressifs pose l'éternelle question de la poule et de l'œuf. Comme il en va pour d'autres troubles psychiatriques, comme la schizophrénie ou l'autisme, il est impossible de déterminer si les anomalies cérébrales repérées sont la cause ou, au contraire, la conséquence de ces affections.
L'étude se focalise de surcroît sur un gène particulier, alors que la dépression, pour autant qu'elle puisse s'expliquer par des causes génétiques, implique vraisemblablement de nombreux gènes.
Il reste à démontrer que celui dont les chercheurs ont mis en évidence l'action joue un rôle plus déterminant que les autres. Cela, pour l'ensemble des manifestations dépressives, et non pas seulement pour un type spécifique de dépression.
Enfin, et peut-être surtout, ce travail propose une approche strictement biologique d'un trouble du comportement, dont les praticiens considèrent qu'il est la résultante d'un faisceau complexe où se mêlent des facteurs personnels, sociaux et environnementaux, associant traumatismes, stress et conditions de vie.
En dépit de toutes ces réserves, les résultats rapportés ont le mérite d'établir l'importance d'une zone très localisée du cerveau dans les états dépressifs. De l'établir, ou de la confirmer, puisque des essais de stimulation profonde du noyau accumbens, par des électrodes, ont déjà été menés pour des cas de dépression sévère résistant aux médicaments.
En outre, note Stéphane Jamain, qu'ils débouchent ou non sur une future thérapie génique, ils offrent un espoir aux dépressifs. Ils suggèrent, en effet, que cette pathologie, même dans l'hypothèse où elle serait inscrite dans les gènes, "peut être corrigée a posteriori, en compensant un déficit de neurotransmetteur".
L'étude est cosignée par treize biologistes, dont le patron, Michael Kaplit, professeur associé au Weill Cornell Medical College, est aussi cofondateur et consultant de la société américaine de biotechnologies Neurologix Inc. Cette société, cotée en Bourse, a acquis la licence d'un brevet déposé par l'université Cornell, sur la thérapie génique avec le gène p11. Les intérêts financiers en jeu expliquent, peut-être, s'agissant des perspectives thérapeutiques, le raccourci un peu rapide fait entre des souris et des hommes.
Pierre Le Hir
Anne Jouan
6 à 7 % des dépressifs souffriront d'une forme grave de la maladie.
Des chercheurs ont testé avec succès cette technique chez la souris.
La dépression touche plus de 3 millions de Français. Mais ce terme englobe des réalités très diverses, avec des souffrances d'intensité et de durée variables. De manière générale, on estime qu'environ 20 à 30% de la population connaîtra un jour un épisode dépressif à un moment de son existence. Et 6 à 7% d'entre eux souffriraient d'une forme plus grave que les spécialistes appellent la dépression «majeure» ou sévère. Si une grande proportion répond favorablement aux traitements, un petit nombre de malades ne réagit pas aux antidépresseurs. Soit parce que les médicaments ne produisent pas sur eux l'effet escompté, soit parce qu'ils n'agissent que momentanément, voire, dans certains cas, aggravent même les symptômes. Dans ces formes graves, différentes thérapeutiques plus lourdes sont parfois proposées : électrochocs, stimulation cérébrale (à l'essai)…
Dans ce contexte de pauvreté thérapeutique face à la dépression grave, des scientifiques se sont penchés sur l'intérêt de la thérapie génique. De manière expérimentale pour l'instant. Des chercheurs de l'université Cornell et de l'hôpital Presbyterian à New York viennent en effet de publier un article dans la revue américaine Science Translational Medicine qui conclut que la thérapie génique pourrait être une solution pour les dépressions graves ne répondant à aucun traitement chimique. Schématiquement, ils ont injecté un gène activant une protéine dite «p11» dans une partie du cerveau appelée le «noyau accumbens». La restauration de ce gène a permis d'éliminer les symptômes dépressifs chez des souris de laboratoire (symptômes évalués selon des protocoles standardisés).
Une protéine du plaisir
Les chercheurs avaient l'intuition que cette protéine p11 activée dans le noyau accumbens du cerveau est fondamentale pour ressentir du plaisir et éprouver un sentiment de satisfaction, absent chez les sujets dépressifs. Des analyses post-mortem ont montré que les patients souffrant de dépression grave avaient des taux de protéine p11 très bas. C'est pourquoi le Dr Michael Kaplitt de l'université Cornell a choisi d'insérer le gène produisant la protéine p11 dans le noyau accumbens en utilisant un virus comme vecteur. Il avait lui-même testé avec succès cette technique pour un traitement génétique de malades souffrant de Parkinson dans un essai clinique (phase 1). «En matière de dépression, il ne faut s'interdire aucune recherche, analyse le psychiatre Bruno Falissard, professeur à Paris-Sud. Il n'est pas complètement fou de vouloir essayer la thérapie génique, même si cette dernière était réservée jusqu'à présent aux maladies génétiques.»
Stéphane Jamain, chercheur à l'Inserm dans l'équipe de psychiatrie génétique (hôpital Henri-Mondor à Créteil), juge les résultats de ses collègues américains très intéressants. «Ils apportent de beaux résultats sur la physiopathologie de la maladie. C'est l'une des premières fois que l'on montre qu'il est possible de modifier un comportement en touchant aux gènes. Même si nous sommes encore loin de la thérapie génique pour l'homme dépressif», estime le chercheur, qui rappelle que les spécialistes soupçonnent depuis quelque temps le noyau accumbens d'être impliqué dans la dépression.
Des doutes subsistent
«En revanche, nous ne savons pas aujourd'hui avec certitude si la protéine p11 est réellement la protéine de la dépression», tempère Stéphane Jamain. «Ces recherches sont très intéressantes pour mieux comprendre les mécanismes qui entrent en jeu dans une dépression, observe la Pr Chantal Henry, psychiatre au CHU Albert-Chenevier (Créteil). Dotés de meilleures caractérisations cliniques, nous pourrons améliorer la prise en charge des malades et affiner leur prise en charge.»
Traiter la dépression, fût-elle sévère, par la thérapie génique n'est pas sans poser des questions d'ordre philosophique. «Cela équivaut à dire que l'on ne peut rien faire contre cette maladie et que la seule réponse est d'ordre génétique. Or c'est faux», insiste le Dr Bruno Falissard. L'équipe américaine espère rapidement transposer sa découverte des rongeurs à l'homme.
La thérapie génique au chevet de la dépression
22.10.10
"Je suis le Ténébreux, - le Veuf, - l'Inconsolé (...) Ma seule Etoile est morte, - et mon luth constellé porte le Soleil noir de la Mélancolie", soupire Gérard de Nerval dans son poème El Desdichado ("le déshérité"). En écho, Baudelaire, dans son Spleen, décrit les affres de "l'esprit gémissant en proie aux longs ennuis", où "l'Angoisse, atroce, despotique (...) plante son drapeau noir".
Les poètes et les peintres, dont les états cafardeux ont maintes fois inspiré la veine créative, jugeraient sans doute que l'étude américano-suédoise publiée dans l'édition du 20 octobre de la revue Science Translational Medecine manque furieusement de romantisme. Ce travail laisse entrevoir - de façon encore très préliminaire - la possibilité d'une thérapie génique des dépressions sévères.
Cette stratégie curative, consistant à remplacer des gènes défectueux, ou à introduire des gènes correcteurs dans certaines cellules, est expérimentée depuis peu chez des malades parkinsoniens. Mais elle est inédite pour la dépression. L'enjeu est énorme, puisque cette pathologie est en passe de devenir la deuxième cause d'invalidité après les maladies cardio-vasculaires, selon l'Organisation mondiale de la santé. Et qu'elle résiste, chez près d'un patient sur trois, à l'arsenal des médicaments antidépresseurs.
L'expérience, conduite par Brian Alexander (Weill Cornell Medical College de New York), a pris comme cobayes six jeunes souris mâles. Elle a d'abord inactivé à l'aide d'un virus, dans une minuscule région de leur cerveau appelée noyau accumbens, le gène p11, qui gouverne la synthèse de la protéine du même nom. Celle-ci est connue pour réguler le signal transmis aux cellules cérébrales par la sérotonine, un neuromédiateur impliqué dans l'humeur, le sommeil et la mémoire.
Les chercheurs ont alors observé les mouvements des rongeurs, lorsqu'ils les suspendaient par la queue, ou qu'ils les plongeaient dans une bassine d'eau dont ils ne pouvaient s'échapper. Ils ont constaté que les animaux renonçaient plus vite à se débattre ou à nager, une résignation classiquement observée dans les modèles animaux de dépression. Signe corroboré par leur moindre appétence pour une boisson sucrée, rappelant l'anhédonie (insensibilité au plaisir) des personnes dépressives.
L'équipe a ensuite procédé à l'expérience inverse, en réintroduisant dans leur cerveau, par le truchement d'un autre virus, le bon gène, afin de restaurer l'expression de la protéine. Les animaux ont retrouvé une agitation normale, en même temps que leur goût pour le sucre.
Parallèlement, les chercheurs ont passé au scalpel les tissus cérébraux de 34 cadavres d'humains, dont la moitié avait souffert de dépression et les autres non. Et ils ont découvert, dans le noyau accumbens des premiers, un niveau plus faible de la protéine p11.
Ils en concluent que, chez l'homme comme chez la souris, le noyau accumbens et le gène p11 jouent un rôle-clé dans la dépression. Et qu'une thérapie génique pourrait être envisagée pour "des patients présentant une dépression majeure, et réfractaires aux autres traitements antidépresseurs".
"Il s'agit d'un travail sérieux et novateur, qui apporte des éléments importants sur la physiopathologie de la dépression", commente Stéphane Jamain, de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm, équipe de psychiatrie génétique, hôpital Henri-Mondor de Créteil). Mais, ajoute-t-il, "cela ne signifie pas qu'il va révolutionner la psychiatrie".
"Le recours à la thérapie génique pour traiter des troubles psychiatriques complexes reste un domaine inexploré", estiment eux aussi, dans une mise en perspective publiée dans la même revue, trois chercheurs de la firme pharmaceutique américaine Johnson & Johnson. A leurs yeux, "même si nous nous engageons sur une nouvelle voie prometteuse, un grand nombre de questions cliniques et réglementaires doivent être résolues avant que de telles thérapies puissent être mises en œuvre ".
Entre la réaction d'un rongeur pendu par la queue et le comportement humain, il existe un fossé vertigineux. Même si les tests de la pendaison et de la nage forcée font partie de la batterie des protocoles standards utilisés avant l'éventuelle mise sur le marché d'un antidépresseur.
Dans le cas précis, l'extrapolation du modèle animal à l'homme semble d'autant plus hasardeuse que la thérapie génique a été effectuée sur des souris âgées de onze semaines seulement. Ce qui, transposé à l'homme, reviendrait à un traitement précoce, de post-adolescents, potentiellement avant l'apparition des premiers symptômes.
En outre, l'observation, post mortem, d'une carence de la protéine p11 dans le cerveau des sujets dépressifs pose l'éternelle question de la poule et de l'œuf. Comme il en va pour d'autres troubles psychiatriques, comme la schizophrénie ou l'autisme, il est impossible de déterminer si les anomalies cérébrales repérées sont la cause ou, au contraire, la conséquence de ces affections.
L'étude se focalise de surcroît sur un gène particulier, alors que la dépression, pour autant qu'elle puisse s'expliquer par des causes génétiques, implique vraisemblablement de nombreux gènes.
Il reste à démontrer que celui dont les chercheurs ont mis en évidence l'action joue un rôle plus déterminant que les autres. Cela, pour l'ensemble des manifestations dépressives, et non pas seulement pour un type spécifique de dépression.
Enfin, et peut-être surtout, ce travail propose une approche strictement biologique d'un trouble du comportement, dont les praticiens considèrent qu'il est la résultante d'un faisceau complexe où se mêlent des facteurs personnels, sociaux et environnementaux, associant traumatismes, stress et conditions de vie.
En dépit de toutes ces réserves, les résultats rapportés ont le mérite d'établir l'importance d'une zone très localisée du cerveau dans les états dépressifs. De l'établir, ou de la confirmer, puisque des essais de stimulation profonde du noyau accumbens, par des électrodes, ont déjà été menés pour des cas de dépression sévère résistant aux médicaments.
En outre, note Stéphane Jamain, qu'ils débouchent ou non sur une future thérapie génique, ils offrent un espoir aux dépressifs. Ils suggèrent, en effet, que cette pathologie, même dans l'hypothèse où elle serait inscrite dans les gènes, "peut être corrigée a posteriori, en compensant un déficit de neurotransmetteur".
L'étude est cosignée par treize biologistes, dont le patron, Michael Kaplit, professeur associé au Weill Cornell Medical College, est aussi cofondateur et consultant de la société américaine de biotechnologies Neurologix Inc. Cette société, cotée en Bourse, a acquis la licence d'un brevet déposé par l'université Cornell, sur la thérapie génique avec le gène p11. Les intérêts financiers en jeu expliquent, peut-être, s'agissant des perspectives thérapeutiques, le raccourci un peu rapide fait entre des souris et des hommes.
Pierre Le Hir
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