mardi 23 mai 2023

Endométriose : la recherche enfin mobilisée pour tenter de rattraper son retard

Par  (Edimbourg, envoyée spéciale)  Publié le 22 mai 2023

RÉCIT  Une femme menstruée sur dix est concernée et, pourtant, il n’existe toujours aucun traitement curatif contre cette maladie invalidante, dont le délai moyen de diagnostic est de dix ans. Lors du 15ᵉ Congrès mondial de l’endométriose, début mai à Edimbourg, des travaux prometteurs ont été présentés.

Près d’une vingtaine d’années de calvaire. C’est ce que raconte Claire Cathrine lorsqu’elle évoque les douleurs qu’elle a dû endurer pendant ses règles. « Cela a commencé à 11 ans. Je vomissais tellement j’avais mal. Mais les médecins me disaient : “Les règles, ça fait mal, c’est comme ça”. Ou bien que c’était dans ma tête et que j’étais une chochotte. » Un jour, cette infirmière, âgée aujourd’hui de 38 ans, s’évanouit de douleur au travail. « C’est un interne en médecine générale qui m’a dit : “Je pense que tu as de l’endométriose.” Il m’a orientée vers l’hôpital Saint-Joseph [à Paris] où j’ai enfin rencontré des médecins qui m’ont écoutée et prise en charge. »

Comme une femme sur dix en âge de procréer – soit quelque deux millions d’entre elles en France – et environ 200 millions dans le monde, d’après l’Organisation mondiale de la santé, Claire Cathrine souffre d’endométriose, une maladie hormonodépendante inflammatoire chronique, qui débute lors des premières règles et s’estompe à la ménopause. On estime que la moitié des cas d’infertilité féminine seraient dus à cette affection. Pourtant, il n’y a toujours pas de traitement curatif.

Cette pathologie a longtemps été niée. Décrits dès l’Egypte antique, les troubles liés aux règles ont été attribués, au Moyen Age et à la Renaissance, à une possession démoniaque ou à l’hystérie, l’étymologie grecque (hysterikos, « utérus ») de ce terme y étant pour beaucoup. En 1860, l’anatomopathologiste autrichien Karel Rokitansky découvre l’histologie de la maladie : des cellules de l’endomètre (la muqueuse qui tapisse l’utérus) situées hors de celui-ci. Mais c’est le gynécologue américain John A. Sampson, en 1927, qui donnera son nom à cette affection et fournira une théorie sur son origine : un reflux du sang menstruel par les trompes dans le cul-de-sac de Douglas (le repli du péritoine situé entre le rectum et l’utérus) qui ne s’évacue pas. Un mécanisme extrêmement courant chez les femmes mais qui n’entraîne pas forcément la maladie.

Concrètement, l’endométriose se caractérise par la présence de cellules de l’endomètre qui migrent anormalement, pendant le cycle menstruel, vers les organes génitaux (ovaires ou vagin) et parfois le rectum, le côlon, la vessie…

Problème : ces cellules endométriales se conduisent exactement de la même manière que si elles étaient situées dans l’utérus. Lors de chaque cycle, elles vont se multiplier, déclencher une réaction inflammatoire responsable de douleurs pelviennes intenses, voire des saignements, mais sans se détruire au moment des règles. « C’était comme si je recevais des coups de poignard », se rappelle Claire Cathrine. D’autres femmes évoquent des douleurs de type « fracture »« colique néphrétique » ou encore d’« accouchement sans péridurale ». L’endométriose peut aussi provoquer des douleurs pendant les rapports sexuels, la défécation ou la miction, parfois même neuropathiques.

Pilule en continu

« Le problème de cette maladie, c’est que nous ne savons pas la guérir. Nous savons seulement bloquer son évolution », admet Horace Roman, chirurgien spécialiste de cette affection à la clinique Tivoli, à Bordeaux, rencontré lors du 15eCongrès mondial de l’endométriose à Edimbourg (Ecosse), qui s’est tenu du 3 au 6 mai. Pendant quatre jours, près de mille experts (gynécologues, chirurgiens, spécialistes de la douleur, de la fertilité, chercheurs, patientes…) de plus de cinquante pays se sont réunis pour faire le point sur les avancées. Plus de six cents documents de recherche ont été présentés.

Pour leur série « Les Invisibles », Anaïs Morisset Desmond et Martin Straub ont rencontré des femmes atteintes d’endométriose. Chacune pose devant un fond réalisé à partir d’images médicales d’endomètre et présente, sous forme de nature morte, des éléments de son quotidien en rapport avec la maladie. Mélanie, 25 ans, a traversé sept années d’errance médicale avant son diagnostic. Côté réconfort, son chien, ses chats et sa bouillotte. Côté médicaments, Acupan et Tramadol, deux puissants antalgiques.

A ce jour, le seul traitement médical consiste à prendre une pilule en continu (œstroprogestatifs, progestatifs, ou analogues de l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires), qui permet de faire chuter les taux d’hormones et bloque la survenue des règles. Au prix d’effets indésirables potentiels (maux de tête, jambes lourdes, acné, prise de poids, troubles de l’humeur…) et de l’impossibilité de tomber enceinte.

« Lorsqu’une femme souffre d’endométriose et doit aussi endurer ça, ça fait beaucoup, convient Erick Petit, radiologue et responsable du centre de l’endométriose à l’hôpital Saint-Joseph, à Paris. En moyenne, on change deux à trois fois de pilule avant de trouver la bonne. Mais dans cette maladie, on ne peut pas se contenter de traiter seulement avec une pilule. Il faut une prise en charge pluridisciplinaire, avec des médecins spécialistes de la douleur, de l’ostéopathie, de la kinésithérapie, des psychologues, des sexologues… »

L’alimentation peut aussi contribuer à soulager les douleurs. Une récente revue de plusieurs études, publiée dans Reproduction and Fertility, liste les effets positifs de la vitamine D, des antioxydants, de l’élimination du gluten et du soja, ou encore de la mise en place d’un régime pauvre en glucides, dits « fodmaps », que l’on trouve dans certains aliments − artichaut, pomme, lait, lentilles…

Dans les cas les plus graves, la chirurgie est indispensable. Notamment pour mener à bien une grossesse. Mais les interventions peuvent être lourdes et invasives. « J’ai été opérée à 30 ans car j’avais des lésions aux ovaires, dans le vagin, le cul-de-sac de Douglas, sur le côlon… C’était le prix à payer pour avoir un enfant », témoigne Claire Cathrine.

La jeune femme a donné naissance à une petite fille après une fécondation in vitro qui a fonctionné du premier coup. « J’ai abandonné l’idée d’une autre grossesse car la maladie est toujours présente. Je suis sous pilule en continu. Je n’ai plus de règles mais, au moins, elle n’évolue plus. »

Mettre fin aux « discours paternalistes »

Tous les médecins et chercheurs que nous avons rencontrés au congrès l’affirment : l’endométriose reste une maladie encore mal connue et compliquée. « Il n’y a aucune corrélation entre la sévérité des douleurs et l’étendue des lésions. Certaines femmes sont asymptomatiques alors qu’elles ont une endométriose profonde. D’autres ont des douleurs intenses et l’on ne voit rien à l’imagerie », reconnaît Marie Carbonnel, chirurgienne gynécologue à l’hôpital Foch, à Suresnes (Hauts-de-Seine).

« Si la médecine avait de meilleures connaissances des causes de la pathologie, on aurait une vision plus claire des pistes vers lesquelles s’orienter en priorité », abonde Marina Kvaskoff, épidémiologiste, chercheuse à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm). En effet, en dehors de celle du reflux menstruel par les trompes décrite par John A. Sampson et la plus répandue, d’autres théories coexistent. Notamment celle de la prolifération de cellules embryonnaires résiduelles des voies génitales de l’embryon lorsqu’elles sont à un stade encore indifférencié sexuellement.

De même, sur les facteurs favorisants, plusieurs pistes sont envisagées : hormonale, génétique, immunitaire et inflammatoire, et, enfin, environnementale. En septembre 2020, dans Reviews on Environmental Health, une méta-analyseétablissait un lien entre endométriose et phtalates, bisphénol A, polluants environnementaux…

Anne, 29 ans, vingt et un ans d’errance médicale. Pour soulager ses douleurs, elle utilise la pilule Optidril, combinant un œstrogène et un progestatif, ainsi que du paracétamol et des anti-inflammatoires, et sa bouillotte.

Longtemps, cette affection a donc été ignorée et a été assimilée à la dysménorrhée, la maladie des règles douloureuses. Conséquence : le délai moyen de diagnostic est de dix ans, selon les données de l’épidémiologiste Marina Kvaskoff. Et, aussi étonnant que cela puisse paraître, il a fallu attendre 2020 pour que l’endométriose entre au programme de la sixième année de médecine en gynécologie-obstétrique ! L’échographie endovaginale est l’examen de diagnostic de référence avec l’examen clinique. Encore faut-il avoir un œil expert pour repérer les lésions.

Au sein de la cohorte ComPaRe endométriose – une communauté de patientes participant à un projet de recherche participative qui fait partie d’un programme plus global sur les maladies chroniques –, 1 000 femmes ont répondu à cette question : « Si vous aviez une baguette magique, que changeriez-vous dans votre prise en charge ? » Les résultats ont été publiés dans le Journal of Women’s Health en avril : près de 2 500 idées ont été identifiées, regroupées en soixante et un thèmes et quatorze grands axes d’amélioration. « Les trois premiers portaient sur l’amélioration de la connaissance et la reconnaissance de la maladie par les soignants, la fin des violences médicales, en particulier les discours paternalistes de certains médecins, et l’amélioration des soins spécifiques à l’endométriose », indique Marina Kvaskoff, qui coordonne ces recherches.

Deux études, l’une écossaise, l’autre japonaise, font naître l’espoir d’un traitement non hormonal. Dans la première, des chercheurs des universités écossaises d’Edimbourg et d’Aberdeen ont découvert que les cellules de la cavité pelvienne ont un métabolisme particulier : elles produisent des taux plus élevés de lactate, une substance chimique sécrétée par l’organisme lorsque l’apport en oxygène est insuffisant. Ils ont alors émis l’hypothèse qu’en utilisant le dichloroacétate, déjà prescrit dans certaines pathologies et évalué dans des cancers, la production de lactate serait moins importante et que les cellules reprendraient un métabolisme normal. Une première étude, menée en 2019 sur des souris, a montré une réduction du volume des tissus anormaux. La même année, un essai sur une petite cohorte de trente patientes a observé une réduction des symptômes. Un essai clinique de plus grande envergure est prévu au Royaume-Uni. A l’automne 2023, cent patientes seront recrutées. Le dichloroacétate, administré pendant douze semaines, sera comparé à un placebo. Chaque participante remplira une série de questionnaires et donnera des échantillons de sang pendant deux ans et demi.

Au Japon, c’est la piste d’un anticorps capable de freiner l’inflammation qui est explorée par le docteur Ayako Nishimoto-Kakiuchi et son équipe, au sein du laboratoire pharmaceutique Chugai Pharma. Pendant plusieurs mois, ils ont injecté un anticorps anti-interleukine-8 (ou IL-8, une protéine inflammatoire) à des macaques avec une endométriose naturelle ou induite. Les résultats publiés en février dans la revue Science Translational Medicine ont montré une réduction du volume des lésions nodulaires (de plus de 5 millimètres de diamètre) et une amélioration de la fibrose (amas de tissus cicatriciels) et des adhérences. Une étude clinique sur des femmes au Royaume-Uni devrait avoir lieu en 2024.

« Ces deux études sont très prometteuses ; il est notamment intéressant qu’elles s’attaquent à des mécanismes non hormonaux. Il faut absolument développer ce type de recherche », se réjouit Marina Kvaskoff.

Sur la piste génétique

Malgré des progrès, la recherche fondamentale fait encore défaut. Il n’existe pas d’équipe entièrement consacrée à l’endométriose en France. « Il faut des appels à projets dédiés, des budgets fléchés, recruter des jeunes chercheurs qui vouent leurs recherches à l’endométriose », souligne Nicolas Bourdel, chirurgien gynécologique au CHU de Clermont-Ferrand. « Clairement, il n’y a pas assez de financements, pas assez de chercheurs en France », confirme Valérie Desplanches, présidente et cofondatrice de la Fondation pour la recherche sur l’endométriose, créée par l’association de patientes ENDOmind, en janvier 2021.

En février 2022, un mois après l’annonce par le président de la République, Emmanuel Macron, d’une stratégie nationale de lutte contre l’endométriose, un premier comité de pilotage s’était réuni autour d’Olivier Véran, alors ministre de la santé. Un programme et équipement prioritaire de recherche (PEPR), doté de 25 millions à 30 millions d’euros, a été annoncé sur cinq ans.

Quel budget sera exactement consacré à l’endométriose ? Nul ne le sait : ce PEPR ayant été élargi à la « santé des femmes, [et à la] santé des couples », il porte aussi sur la fertilité, l’aide médicale à la procréation ou encore des traitements antiépileptiques.

La recherche fondamentale tente toutefois de rattraper le temps perdu. Des travaux d’une équipe de l’université d’Oxford (Royaume-Uni), dirigée par la Néerlandaise Krina Zondervan, professeure d’épidémiologie génétique, ont permis d’avancer sur le volet génétique de l’endométriose. A l’Institut Cochin, à Paris, des membres de l’équipe du laboratoire de Daniel Vaiman, directeur de recherche à l’Inserm, responsable de l’équipe génomique, épigénétique et physiopathologie de la reproduction, travaillent aussi sur cette piste. Le risque de développer une endométriose pour une femme dont la mère est atteinte de cette maladie est cinq fois plus élevé que dans la population générale.

Grâce à l’association de patientes EndoFrance, le laboratoire a obtenu 25 000 euros pour débuter ses recherches. « On a réussi à avoir onze familles où il y avait plusieurs personnes affectées et des personnes non affectées : des sœurs, des mères, des filles, des tantes. Une gynécologue obstétricienne, Carole Abo, qui était en thèse de sciences, a mené les recherches. Elle a réalisé des prélèvements dans le sang et la salive, indique Daniel Vaiman. Et nous avons sélectionné trente-cinq ADN afin de rechercher des mutations génétiques provoquant une endométriose familiale. » Grâce à sa collaboration avec Krina Zondervan, qui a par ailleurs participé à une étude d’envergure sur l’analyse de l’ADN de plus de 60 000 femmes atteintes d’endométriose, l’équipe française a pu obtenir 200 échantillons supplémentaires affectés d’une forme d’endométriose familiale qui sont en cours d’analyse.

Tatiana, 30 ans, a connu ses premiers symptômes à 13 ans mais n’a été diagnostiquée qu’à 29 ans. Elle utilise bouillotte, Spasfon (un antispasmodique), pierre d’améthyste, pierre de citrine, infusions de thym et de verveine.

Dans son laboratoire, Ludivine Doridot, maîtresse de conférences en physiologie à l’UFR de médecine de l’université Paris Cité et chercheuse à l’Institut Cochin, planche, elle, sur le sang menstruel, qui contient des cellules endométriales et des cellules immunitaires. Objectif : chercher des marqueurs de diagnostic rapide, tester de nouvelles approches thérapeutiques à partir de cette matière et des marqueurs pronostiques et-ou prédictifs pour mieux suivre les femmes atteintes. Lauréate d’un financement du Conseil européen de la recherche, Ludivine Doridot va conduire ses travaux sur une cohorte de 200 patientes avec endométriose et cinquante femmes témoins.

« Un des points communs à toutes les endométrioses, c’est l’inflammation. Et un système immunitaire qui fonctionne mal, souligne Julie Tabiasco, chercheuse en immunologie et spécialiste du microenvironnement tissulaire, à l’Inserm de Toulouse. Certes, il faut traiter la douleur et les symptômes, mais il faut aussi éliminer les lésions. »

Grâce à un financement d’EndoFrance et de la Fondation pour la recherche sur l’endométriose, elle mène actuellement une étude reproduisant sur des souris l’endométriose humaine afin de comprendre ce qui empêche le système immunitaire de répondre efficacement à cette inflammation. Son équipe a déjà identifié une molécule qui permet de modifier le microenvironnement endométrial et ainsi de déclencher une réponse immunitaire contre les lésions.

Test salivaire

Parallèlement, des recherches sont menées sur la chirurgie afin de la rendre moins invasive. Aux Hospices civils de Lyon (HCL), Gil Dubernard a eu l’idée d’utiliser la technologie d’ondes HIFU – traitements par ultrasons focalisés – employée dans le traitement du cancer de la prostate. Une sonde introduite par voie endorectale vient brûler les lésions.

Après des essais sur des pièces anatomiques en 2012, un essai clinique a été réalisé sur vingt patientes entre 2015 et 2018. Les résultats ont été probants : « Sur les vingt premières patientes, seules deux ont eu recours ensuite à une chirurgie », affirme le chef de service de gynécologie-obstétrique. Une deuxième étude a débuté en septembre 2020, cette fois avec soixante patientes dans quatre centres en France – HCL, CHU du Kremlin-Bicêtre (AP-HP), CHU d’Angers et la clinique Tivoli. « Nos résultats préliminaires ont été confirmés avec une diminution extrêmement rapide des symptômes », se réjouit Gil Dubernard.

Depuis le 5 avril, un troisième essai clinique en double aveugle porte sur soixante patientes dans neuf centres en France. « Elles vont toutes être mises en condition d’être traitées – sous anesthésie – mais une moitié le sera, l’autre pas. Evidemment, nous leur reproposerons d’avoir accès à cette technologie un peu plus tard. Une fois les résultats publiés, ce sera alors aux autorités de santé de valider ou pas ces travaux et de décider du remboursement de cette technologie », explique Gil Dubernard.

L’autre grand enjeu de l’endométriose porte sur la réduction de l’errance diagnostique car le temps perdu peut aggraver la maladie. En février 2022, l’annonce d’un test salivaire pour diagnostiquer efficacement et précocement la maladie a fait l’effet d’un tremblement de terre dans le petit monde de l’endométriose. Baptisé Endotest et développé par Ziwig, une start-up lyonnaise spécialisée dans l’intelligence artificielle (IA), avec l’aide de médecins experts de trois CHU – hôpital Tenon (AP-HP), Lyon-Sud (HCL) et Angers –, cet examen permettrait de diagnostiquer en quelques jours seulement la maladie avec une fiabilité de 98 %.

Une étude clinique a été menée dans six CHU sur 200 échantillons de salive, provenant de 200 femmes dont 153 étaient atteintes d’endométriose. Les chercheurs ont réussi à identifier, grâce au séquençage à haut débit et à l’IA, 109 microARN – sur les 2 600 microARN (des petits bouts d’ARN) connus dans l’espèce humaine – impliqués dans la maladie.

Qualifiés par de nombreux experts de la maladie de « prometteurs mais à ce stade encore préliminaires », les résultats de cette étude, publiés dans le Journal of Clinical Medicine fin janvier 2022, ont été accueillis avec prudence. En cause, le faible échantillon et la proximité de ces marqueurs avec d’autres pathologies, comme la maladie de Crohn (inflammation chronique de l’appareil digestif), une source de faux positifs. Une nouvelle étude sur 1 000 patientes réparties dans dix hôpitaux a été réalisée. Les résultats devraient être publiés dans les prochaines semaines.

« Ce test n’est pas destiné aux endométrioses complexes qui se voient à l’IRM mais il permettra d’éviter des cœlioscopies à visée diagnostique à des femmes qui ont des symptômes douloureux mais qui ont une imagerie normale », dit François Golfier, chef de service en gynécologie à Lyon-Sud (HCL) et président de la commission endométriose du Collège national des gynécologues et obstétriciens français qui a travaillé sur ce test. L’autre limite de cet outil – déjà commercialisé en Suisse – réside dans son coût : 800 euros actuellement.

Désormais, la lutte est sur tous les fronts pour sortir l’endométriose de l’ombre une bonne fois pour toutes. Il était temps.

Endométriose : des outils pour détecter la maladie et se former

C’est parce qu’il a fallu quinze ans à Hélène Antier pour mettre un nom sur les douleurs qui minaient son quotidien qu’elle a décidé de créer Lyv, une start-up entièrement consacrée à l’endométriose. Nous sommes en 2021. Cette entrepreneuse dans l’âme, 37 ans aujourd’hui, lance un appel à témoignages sur les réseaux sociaux et le hashtag #cequejaidansleventre. Les langues se délient, de nombreuses femmes lui racontent leur parcours du combattant, le manque d’information sur la maladie, sur la recherche…

L’idée de créer une plate-forme en ligne, capable d’apporter des réponses précises, s’impose à elle. « Dès le début du projet, il était clair qu’il fallait une caution scientifique. Pas question de faire perdre du temps à des patientes qui en avaient déjà perdu beaucoup », raconte celle qui s’associe à Chloé Bonnet, une entrepreneuse dans l’innovation numérique. Sur LinkedIn, Hélène Antier fait la connaissance de Maïa Alexaline, une docteure en sciences spécialisée dans la santé des femmes, elle-même atteinte d’endométriose, emballée par le projet.

Outre une information très complète sur la maladie relue et validée par des spécialistes, Lyv propose un programme baptisé « School of endo », une école en ligne qui permet, sur six mois, d’avoir un accompagnement multithématique (comprendre son endométriose, alimentation, sexualité, activité physique…). Son coût : 225 euros – l’objectif de Lyv étant qu’il soit pris en charge par des mutuelles. Un premier partenariat a été signé avec la MGEN.

Lors du 15e congrès mondial de l’endométriose, début mai à Edimbourg, la start-up a présenté en avant-première les résultats intermédiaires d’une étude sur l’effet du programme sur la qualité de vie et les symptômes chez les femmes atteintes d’endométriose. Trois questionnaires ont été adressés à 275 participantes ainsi qu’à un groupe de femmes n’ayant pas participé à School of endo. Dans le premier groupe, trois fois plus de femmes ont vu leur qualité de vie s’améliorer, et deux fois plus leur niveau d’anxiété diminuer. Par ailleurs, 58 % des participantes à ce programme ont déclaré une atténuation de leurs douleurs pendant les règles et 97 % d’entre elles considèrent que leurs connaissances sur l’endométriose ont augmenté.

D’autres applications existent comme Luna ou Deva qui proposent un test permettant de déterminer la probabilité d’être atteinte d’endométriose grâce au calcul d’un score de risque issu d’un questionnaire.


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