« Les antidépresseurs paraissent réduire significativement la production d’amyloïde-beta et c’est encourageant. Cependant, même s’ils sont généralement bien tolérés, ils comportent des risques et des effets secondaires. Il faudra donc attendre de prouver définitivement qu’ils aident à ralentir ou arrêter le développement de la maladie d’Alzheimer. Il reste encore beaucoup de travail à faire », prévient le Pr John Cirrito (Université de Washington à St Louis) qui a co-dirigé, avec le Pr Yvette Sheline (Université de Pennsylvanie), l’étude publiée dans Science Translational Medicine.
Ces travaux montrent qu’un antidépresseur courant, le citalopram, réduit la production d’amyloïde-bêta dans le cerveau humain et ralentit la croissance des plaques d’amyloïde dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ceci soulève l’espoir d’une approche préventive.
L’accumulation d’amyloïde-bêta (A-bêta) dans le cerveau et son agrégation en plaques sont maintenant considérées comme le mécanisme déclenchant la maladie d’Alzheimer. L’élévation des taux d’A-bêta dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et l’agrégation d’A-bêta en plaques surviennent plusieurs décennies avant l’apparition des symptômes cognitifs. On espère donc pouvoir prévenir la maladie en réduisant les taux d’A-bêta dans le cerveau à la phase précoce, encore asymptomatique de la maladie, avant la formation des plaques et la mort des neurones.
Une réduction dose-dépendante
La nouvelle étude a évalué prospectivement l’effet d’un antidépresseur ISRS, le citalopram. Sur un modèle murin transgénique de maladie d’Alzheimer (souris APP/PS1 âgée), le citalopram réduit les taux cérébraux d’A-bêta de manière dose-dépendante. De plus, le citalopram arrête la croissance des plaques préexistantes et réduit de 78 % l’apparition de nouvelles plaques.
Enfin, dans une étude randomisée en double insu chez 23 participants volontaires (hommes et femmes), en bonne santé et âgés de 20 à 50 ans, les chercheurs ont mesuré les taux d’A-bêta dans le LCR, en commençant 8 heures après l’administration de 60 mg de citalopram ou d’un placebo, puis toutes les heures pendant 36 heures. Les résultats montrent que le citalopram réduit la production d’A-bêta dans le LCR de 37 % et abaisse les taux d’A-bêta dans le LCR de 38 %.
Cet antidépresseur semble réduire l’A-bêta dans le cerveau en agissant sur certains sous-types de récepteurs de la sérotonine qui, via le récepteur kinase extracellulaire (ERK), abaissent l’activité de la sécrétase.
Des études ont maintenant été initiées chez des sujets plus âgés, en bonne santé. Si celles-ci confirment l’effet du citalopram sur la baisse des plaques d’amyloïde chez les sujets âgés, « nous serions prêts à débuter un essai de biomarqueur pour montrer que nous pouvons abaisser la charge d’amyloïde dans le LCR sur plusieurs années », laisse entrevoir le Pr Sheline.
Dr Véronique Nguyen
Science Translational Medicine 14 mai 2014, Sheline et coll.
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