L’inflammation, une immunité innée qui s’est retournée contre l’humanité

Cette réaction de défense de notre corps a protégé l’humanité depuis des centaines de milliers d’années. La vie moderne et sédentaire percute une physiologie façonnée par l’évolution.

Par Florence Rosier Publié le 14 mai 2019

Des cellules de cerveau humain reproduites par ordinateur. SPL / BSIP

L’inflammation, chacun de nous l’a déjà éprouvée dans sa propre chair. Ça rougit et ça gonfle ; ça brûle et ça lance. C’est, en réalité, une réaction de défense normale de notre corps, face à une agression : ­infection, blessure physique, tumeur… Partout, dans notre corps, des cellules sentinelles patrouillent. Dès qu’elles détectent un signal suspect, elles envoient des « molécules SOS ». Très vite, les soldats de l’inflammation accourent. C’est que l’enjeu est vital.

Les armes de cette immunité innée ont été rodées depuis des centaines de milliers d’années. Il s’agissait de juguler nos ennemis ancestraux : ces hordes sournoises de microbes, ces dents et ces griffes des grands prédateurs, ces défenses de mammouths, ces massues des tribus rivales… L’inflammation, ou comment protéger l’humanité chancelante, livrée à un milieu hostile.

Et pourtant. « L’inflammation est-elle notre amie ou notre ennemie ? », s’interroge le professeur Charles Serhan, de l’Ecole de médecine d’Harvard (Massachusetts, Etats-Unis). « C’est une arme critique pour notre survie. Mais un excès d’inflammation fait le lit de nombreuses maladies chroniques. »

Depuis trente ans, sa face sombre se révèle peu à peu. Et l’on découvre l’ampleur des dégâts. Elle a beau œuvrer à bas bruit, cette inflammation, quand elle devient chronique, n’en est pas moins la plus meurtrière des pandémies :

• Diabète de type 2
• Infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux
• Obésité
• Cancers
• Asthme
• Maladies neurodégénératives et psychiatriques
• Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou des articulations
• Psoriasis

La liste est longue de ces « maladies de civilisation » qui nous minent, sous l’attaque sournoise et répétée d’une alimentation trop riche et d’une ­sédentarité trop grande. Aucun pays n’est épargné.

« Nous sommes passés, en une centaine d’années, de l’ère des maladies infectieuses à l’ère de l’hygiène et des antibiotiques », résume la professeure ­Karine Clément, spécialiste des maladies cardiométaboliques à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP), à Paris. L’ère, également, de l’agriculture ­industrielle, de la révolution des transports et de l’informatique.

Les forces de pression évolutives qui, durant des centaines de milliers d’années, se sont exercées sur l’humanité de l’ère préindustrielle ne pouvaient anticiper cette révolution qui, au XX^e siècle, allait tout bouleverser – pour le meilleur et pour le pire. Elles ont retenu ceux qui survivaient aux infections, aux famines et aux griffes des grands fauves. Comment ? En sélectionnant trois caractères. Pour résister aux infections, il fallait un système immunitaire hyperactif. Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance accrue à l’inflammation chronique. Pour résister aux famines, il fallait pouvoir stocker facilement le gras. Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance au diabète et à l’obésité. Pour résister aux blessures, il fallait un sang qui coagule facilement. Revers de la médaille aujourd’hui : une tendance à la formation de caillots sanguins, menaçant de boucher nos artères.

Une armée de l’ombre, œuvrant et communiquant par une myriade d’acteurs cellulaires et de molécules chimiques, nomade par essence, élusive : la complexité de notre système immunitaire explique qu’on ait longtemps méjugé son rôle dans cette pandémie moderne.

Il a fallu attendre la fin du XX^e siècle pour mieux cerner la coupable. Et comprendre que, quand cet incendie n’est pas éteint, il ronge à ­petit feu notre organisme. Corrode nos artères. Gangrène notre tissu graisseux. Abîme notre cœur et notre cerveau. Sape nos poumons et notre intestin. Attaque nos articulations. Mine nos muscles et notre foie…

Premier tissu concerné : la graisse corporelle. « Longtemps le tissu adipeux n’a pas été jugé noble, raconte Karine Clément. Et puis, dans les années 1990, on s’est aperçu qu’il n’était pas qu’un sac inerte rempli de graisse. » Les personnes ­obèses ont des taux sanguins accrus de marqueurs de l’inflammation, découvre-t-on. Dont la fameuse CRP, cette protéine plus abondante dans le sang des patients atteints de maladies chroniques inflammatoires.

Altération de tous les organes

Les cellules adipeuses, quand elles se gonflent de gras, fabriquent des messagers de l’inflammation (TNF-alpha, interleukines…), montre-t-on ensuite. Ceux-ci attirent des cellules de l’immunité qui s’accumulent. « Chez les personnes obèses, les gènes de l’inflammation sont très fortement activés dans ces cellules », relève Karine ­Clément. Sous l’action des messagers sanguins, l’inflammation gagne tout l’organisme. « Le fonctionnement de tous les organes est altéré. »

Dont le cerveau. Une étude publiée dans Cell Metabolism, le 3 janvier, livre un résultat étonnant. Dans un modèle de souris obèses, les chercheurs ont observé une sénescence accrue des cellules immunitaires du cerveau, ou « microglie ». « Ces cellules sénescentes sont un moteur-clé de l’anxiété induite par l’obésité », indiquent les auteurs, de la Mayo Clinic (Etats-Unis). Elles altèrent la production de nouveaux neurones (neurogenèse) chez l’adulte. En les éliminant, ils sont parvenus à restaurer une neurogenèse et à réduire l’anxiété des rongeurs.

Et l’athérosclérose, ce fléau mondial ? Ce processus d’érosion des artères a été disséqué. L’offensive commence par un dépôt de graisses (LDL-cholestérol) dans la paroi des artères, où il subit une oxydation. « C’est là qu’entre en jeu l’inflammation, raconte Alain Tedgui, Grand Prix 2018 de l’Inserm (Hôpital européen Georges-Pompidou à Paris). Ce LDL oxydé attire des globules blancs du sang, qui pénètrent dans la plaque. Là, ces cellules se gorgent de LDL oxydé. » Cette boule de graisse grossit, devient plaque d’athérome. « Les macrophages qu’elle renferme sont totalement inaptes à nettoyer les dégâts. » Ils meurent, forment des débris qui s’accumulent. Mais ils hébergent des molécules qui favorisent la coagulation : une bombe à retardement. « Plus tard, quand la plaque se fissurera, ils entreront en contact avec le sang : d’où la formation d’un caillot. » Et ce sera l’accident, brutal et ravageur : l’infarctus ou l’AVC.

Là encore, l’immunité apparaît mi-ange, mi-démon, comme le montreront Alain Tedgui et Ziad Mallat. Certaines molécules anti-inflammatoires, par exemple, sont protectrices (IL-10 et TGF-bêta). Autre découverte : chez des souris ayant fait un infarctus, la taille des plaques peut être réduite par un médicament « anti-CD20 », qui inhibe les cellules délétères.

Suite logique : chez l’homme, deux essais cliniques préliminaires sont en cours à l’université de Cambridge (Royaume-Uni), sous la direction de Ziad Mallat. Tous deux concernent un petit nombre de patients ayant fait un infarctus. Tous sont sous statine, bêtabloquant et IEC (la triade médicamenteuse classique après un tel accident). Le premier essai évalue, en sus, de faibles doses d’IL-2 pour favoriser l’expansion de cellules bénéfiques. Le second essai teste l’effet d’un anti-CD20.

Les affections psychiatriques aussi sont ­concernées. « Depuis les travaux de Robert Dantzer, à l’Inserm de Bordeaux, on sait que des cytokines pro-inflammatoires agissent sur le cerveau », indique Pierre Ellul, du service de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent à l’hôpital Robert-Debré (AP-HP). Environ 30 % à 45 % des patients déprimés présentent des taux accrus de CRP, ce marqueur de l’inflammation. « Ils répondent moins bien aux antidépresseurs classiques. » Pour le moment, le concept reste théorique. « Mais, dans cinq à dix ans, cela pourrait changer. »

C’est une retombée inattendue de l’inflammation : elle jette des ponts entre disciplines. Parce qu’elle est un moteur commun de nombreuses affections, on comprend leur association fréquente chez une même personne. Ainsi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (une maladie inflammatoire des articulations) souffrent-ils plus souvent d’athérosclérose ; les patients diabétiques ou obèses font plus souvent des cancers ou des accidents cardio-vasculaires ; tous, aussi, souffrent plus de dépressions sévères. « Que les patients atteints de maladies chroniques soient plus déprimés, cela semble logique. Mais ce lien est plus fort avec les maladies inflammatoires », relève Pierre Ellul.

Pour la même raison, on comprend les bénéfices collatéraux d’un traitement anti-inflammatoire, prescrit contre une maladie, sur les autres pathologies associées d’un patient. Ici, les exemples abondent. « Nous soignons des enfants atteints de lupus sévère », raconte Pierre Ellul. Beaucoup ont des dépressions associées, qui résistent aux antidépresseurs. « Mais quand nous traitons ces lupus par des thérapies ciblant l’inflammation, nous guérissons souvent ces dépressions. »

Plus inattendu encore : en 2017, les résultats de l’essai Cantos étaient publiés dans le NEJM. Portant sur plus de 10 000 patients ayant une CRP élevée, cet essai évaluait l’impact d’une molécule médicament ciblant l’inflammation (le canakinumab, un anti-IL-1bêta de Novartis) sur le risque d’accident cardio-vasculaire. Ce médicament diminuait ce risque. Mais, en plus, il a fait chuter la mortalité par cancer du poumon et le risque d’arthrite ou de goutte…

Les cancers, maintenant. « Le rôle de l’inflammation est très exploré. Il est très variable selon les types de tumeurs. Dans les cancers du sein “triple négatif”, par exemple, on voit beaucoup de cellules inflammatoires autour des tumeurs. Mais pas dans les cancers du sein hormono-dépendants », indique le professeur Christophe Le Tourneau, responsable du département d’essais cliniques précoces et d’innovation de l’Institut Curie (Paris et Saint-Cloud). Les cancers colorectaux, par ailleurs, sont associés aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ; les cancers du foie, à certaines hépatites…

La question de la poule et de l’œuf

« L’inflammation chronique est responsable de près de 20 % de tous les décès par cancer dans le monde », estime Shawn Demehri, de l’hôpital général du Massachusetts, dans les PNAS en février. Son équipe a identifié deux déclencheurs d’une inflammation chronique qui favorise des cancers de la peau et du côlon chez la souris. Il s’agit d’un messager chimique, l’IL-33, et d’une catégorie de cellules, des lymphocytes T régulateurs. Leur blocage prévient ce risque de cancers.

L’inflammation chronique a d’autres effets pernicieux. Elle s’est révélée associée à un déclin cognitif accru. La preuve : pendant vingt ans, une équipe de l’université Johns Hopkins, à Baltimore (Etats-Unis), a suivi 12 336 individus, âgés de 57 ans en moyenne au début de l’étude. Résultats, publiés le 13 février dans Neurology : au bout de vingt ans, le déclin cognitif était supérieur de 12 % chez ceux qui avaient, en début d’étude, les taux les plus élevés de CRP, un des marqueurs de l’inflammation.

Un doute surgit ici. Cette inflammation est-elle la cause ou la conséquence de ces maladies ? Le débat n’est pas clos. « C’est l’éternelle question de la poule ou de l’œuf, observe Alain Bessis, directeur de recherche au CNRS et professeur attaché à l’ENS (Paris). Par exemple, on sait depuis longtemps que des cellules immunitaires du cerveau, la microglie, sont activées dans toutes les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson, sclérose en plaques…) ou psychiatriques (dépression, autisme, schizophrénie…). » Mais la place de cette inflammation reste incertaine. En tout cas, elle entretient le cercle vicieux.

« L’inflammation chronique est responsable de près de 20 % de tous les décès par cancer dans le monde », Shawn Demehri, hôpital général du Massachusetts

« L’inflammation chronique est absolument causale, puisque, si vous interférez avec elle, vous pouvez inverser le cours de ces maladies », assure de son côté Gökhan Hotamisligil, de l’Ecole de santé publique d’Harvard, dans le magazine d’Harvard (mai-juin 2019). Il cite l’exemple du diabète : si vous rendez une mouche diabétique, et qu’ensuite vous bloquez la réponse inflammatoire, vous guérissez son diabète. De même chez la souris, le singe et l’homme, avec les bons outils de blocage. « Bien sûr, plus l’espèce est évoluée, plus les voies de l’inflammation sont complexes. Si bien qu’il est plus difficile d’identifier les processus exacts à manipuler. »

Et les maladies inflammatoires des articulations, comme la polyarthrite rhumatoïde ? « La compréhension des mécanismes de l’inflammation a permis d’identifier des cibles pour développer des traitements très efficaces », résume le professeur Pascal Richette, rhumatologue à ­l’hôpital Lariboisière à Paris (il déclare des liens d’intérêts avec Pfizer, Lilly, Roche, Celgene). Parmi ces ­cibles, le TNF-alpha et l’IL-6, qu’inhibe une panoplie de molécules aux noms étranges (infliximab, adalimumab, étanercept, tocilizumab, canakinumab…), apparues depuis une vingtaine d’années. Et franchement, il est rare qu’un médicament puisse changer à ce point la vie des malades – auparavant très handicapés par des douleurs et la perte de fonction des articulations touchées. Au prix, certes, d’un risque accru de certaines ­infections. « Mais, globalement, ces traitements sont bien tolérés, en regard de leur efficacité. »

Au fond, la question est : pourquoi cette inflammation à bas bruit persiste-t-elle ? C’est ici qu’entre en scène le professeur Charles Serhan. Il a ­déterré un trésor : une superfamille de molécules qui, après la phase aiguë de l’inflammation, viennent éteindre ce feu. Il les a nommés « SPM ». ­Résolvines, protectines, marésines, lipoxines : autant de petits lipides qui, en temps normal, mettent fin à cet incendie.

« Charles Serhan est sur ma liste personnelle des nobélisables, confie Jean-Marc Cavaillon, de l’Institut Pasteur. Son travail sur la compréhension de la résolution de l’inflammation est admirable. » Pourquoi ces molécules sont-elles, parfois, impuissantes à combattre ce feu ? Peut-être sont-elles débordées, l’incendie couvant sans répit. Peut-être sont-elles altérées. « En cas d’obésité et de diabète de type 2, les résolvines sont perturbées », note Karine Clément. Ces molécules ou leurs avatars de synthèse (seuls à être brevetables !) sont à l’étude, chez l’animal et l’homme.

Effets bénéfiques de l’activité physique

Mais le plus simple, pour limiter ce feu, n’est-il pas d’adopter des modes de vie favorables ? Le sport, d’abord. A court terme, on sait qu’une activité physique intense induit une inflammation aiguë, vite résolue. Mais, à long terme, un exercice physique régulier, au contraire, a des effets anti-inflammatoires. En témoigne cet essai retentissant, publié en 2007 dans la revue Circulation. Au total, 27 055 femmes ont été suivies sur onze ans. Verdict : un tiers environ des bienfaits de l’activité physique régulière sur le risque ­d’accidents cardio-vasculaires ont été attribués à une baisse de l’inflammation.

Et la nutrition ? Une restriction calorique chronique abaisse les marqueurs de l’inflammation. Pas facile à mettre en pratique. Mieux vaut privilégier une alimentation riche en « bons acides gras » ­nécessaires à la fabrication des SPM, ces « pompiers de l’inflammation ». On les trouve principalement dans les poissons gras, certaines algues, des œufs, de la viande de poulet ou de bœuf. « Bien sûr, il ne suffit pas de manger du poisson pour avoir ces bons acides gras. Mais cela ne peut pas faire de mal ! », estime Jean-Marc Cavaillon.

Une alimentation vertueuse ? Plus facile à dire qu’à faire. Car l’évolution ne nous a guère sélectionnés pour nos aptitudes à apprécier les choux de Bruxelles. Bien au contraire : elle a favorisé notre appétence pour le sucre et le gras. Peut-on lui en vouloir ? Si nous sommes là aujourd’hui, c’est parce que nos ancêtres sont passés au travers de son filtre implacable.