Mieux comprendre l’entrée dans la schizophrénie

LE MONDE SCIENCE ET TECHNO | 02.05.2016 | Par Florence Rosier

L'ouvrage d'un patient schizophrène du musée psychiatrique Glore (Missouri). WIKIMEDIA

Les chercheurs accumulent les pièces du puzzle de la schizophrénie. Hétérogène, cette affection psychiatrique résulte d’interactions complexes entre les effets de certains gènes, de l’environnement et des modes de vie. Elle touche près de 1 % de la population, apparaissant presque toujours chez des adultes jeunes.

Publiée le 26 avril dans Molecular Psychiatry, une étude française met le projecteur sur trois voies métaboliques perturbées, à mesure que les jeunes entrent dans la maladie. Une cohorte de 39 personnes, âgées de 15 à 25 ans, a été suivie pendant un an par l’équipe Inserm du professeur Marie-Odile Krebs, de l’hôpital Sainte­-Anne (université Paris-Descartes). Toutes étaient identifiées comme « à très haut risque » de développer une schizophrénie. Ils présentaient des signes avant-coureurs ou des antécédents familiaux associés à une ­altération du cours de la pensée. Ces signes avant-coureurs s’installent deux à quatre ans avant l’entrée dans la maladie.

Trois voies métaboliques

Ce sont des symptômes non spécifiques (difficultés scolaires, troubles du sommeil, anxiété ou dépression, isolement ou agressivité) ou plus spécifiques, mais atténués : hallucinations brèves ou peu intenses, idées fixes, pensée embrouillée… Le risque augmente quand ces sujets vulnérables sont soumis à des stress majeurs ou à une consommation élevée de cannabis.

Chez ces jeunes à risque, l’équipe parisienne a suivi les modifications des profils de ­méthylation du génome. Ce sont des marques épigénétiques apposées sur l’ADN : elles régulent l’activité des gènes sans en modifier la séquence. A partir d’un prélèvement sanguin, les chercheurs ont analysé 400 000 sites de méthylation du génome. Puis ils ont comparé les profils de chaque patient, à l’entrée dans l’étude, et un an après.

Parmi ces 39 jeunes, 14 ont développé une crise psychotique avérée. Aucune différence marquante n’a été décelée dans leurs modes de vie, par rapport aux sujets restés indemnes. En revanche, « ceux qui sont entrés dans la schizophrénie ont présenté des profils de méthylation altérés qui perturbent l’activité de trois voies métaboliques », résume Marie-Odile Krebs. La première voie regroupe trois gènes qui protègent du stress oxydatif : tous codent des enzymes de la famille « glutathion transférase ». Les deux autres voies interviennent soit dans l’inflammation, soit dans le guidage des axones, ces longs prolongements des neurones où circule l’influx nerveux. « Sans a priori, nous avons “sorti” trois voies cohérentes avec les résultats d’autres études. »

Pistes de traitements ciblés

A ce stade, « aucun de ces changements de méthylation ne semble prédictif de la conversion vers l’état psychotique, ce qui exclut leur exploitation en termes de prévention, note Stéphane Jamain, de l’Inserm (faculté de médecine de Créteil). Mais ces résultats ­permettront peut-être de mieux comprendre les mécanismes de transition vers l’état psychotique. »

« Ce travail met l’accent sur le rôle d’autres voies que le système dopaminergique », estime le professeur Pierre-Michel Llorca, du CHU de Clermont-Ferrand. On sait, en effet, qu’un circuit cérébral contrôlé par la dopamine (un neurotransmetteur impliqué dans les contrôles moteurs et les systèmes de récompense) est ­affecté dans la schizophrénie : ce circuit relie l’hippocampe, le cortex préfrontal et l’amygdale.

« Cette étude pourrait livrer des pistes de traitements ciblés sur ces voies, si ce sont des causes et non des conséquences », ajoute Pierre-Michel Llorca. Par exemple, la voie du glutathion est régulée par des folates, qui peuvent être apportés par l’alimentation (levure, haricots blancs, germe de blé, farine de soja, foie de veau ou de bœuf, épinards, lentilles…). Chez certains patients, une supplémentation en folates pourrait-elle être utile ?

Perte de neurones mal connus de l’hippocampe

Bien d’autres pistes sont poursuivies. Le 6 janvier, une étude publiée dans Neuron (Rebecca Piskorowski et al.) pointait le rôle de la perte de neurones mal connus de l’hippocampe (des neurones inhibiteurs). Cette perte, chez la souris, est associée à des symptômes difficiles à traiter chez les patients  : le repli social, la perte de motivation, un déficit émotionnel.

Une étude publiée le 25 novembre 2015 dans JAMA Psychiatry (Marc ­Bohlken et al.) identifiait un nouveau marqueur de vulnérabilité génétique de schizophrénie : un déficit des connexions entre les régions corticales et sous-corticales du cerveau, lié à une atteinte des faisceaux de substance blanche. Pour le ­découvrir, les chercheurs ont comparé, par IRM, le cerveau de 70 paires de jumeaux discordants pour la schizophrénie et de 130 paires de ­jumeaux non atteints.

Reste évidemment à reconstruire un puzzle cohérent, à partir de ces pièces éparses.