La « une » de la revue Nature Reviews Immunology d’octobre annonçait un article signé d’un trio improbable : un philosophe, un physicien et un biologiste. « Notre article propose un double formalisme philosophique et mathématique pour des données expérimentales d’immunologie », explique Eric Vivier, directeur du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy et dernier signataire de l’article. A la clé : une nouvelle théorie du fonctionnement du système immunitaire alternative à celle, aujourd’hui hégémonique, du « soi » et du « non-soi ».
Cette théorie, formulée dans les années 1940 par le virologue australien Frank Macfarlane Burnet (Prix Nobel de physiologie et de médecine en 1960), énonce que le système immunitaire protège l’organisme contre les agressions extérieures en distinguant au niveau moléculaire le soi (les cellules de l’organisme) du non-soi. Pourtant, ce socle théorique de l’immunologie moderne, que l’on trouve exposé dans tous les manuels de biologie, se fissure de toute part. Depuis une quinzaine d’années, les biologistes ont découvert plusieurs phénomènes qu’il est difficile d’expliquer dans ce cadre théorique.
Le système immunitaire peut ainsi attaquer le soi. C’est ce qui se produit dans les maladies auto-immunes, comme le diabète de type 1. Même hors de toute pathologie, certains lymphocytes (une des catégories de cellules du système immunitaire, ils sont également connus sous le nom familier de globules blancs), dits à large spectre, sont activés par des motifs biochimiques du soi. A l’inverse, le système immunitaire n’attaque pas certaines cellules faisant manifestement partie du non-soi.
TROUBLANTE TROGOCYTOSE
C’est le cas des innombrables bactéries qui vivent à la surface des muqueuses (intestin, poumon…) mais aussi, plus rarement, à l’intérieur du corps, chez tout organisme sain. Ou encore celui des cellules échangées, lors de la grossesse, entre l’organisme maternel et le fœtus. Même si elles sont peu nombreuses (au maximum, une cellule maternelle pour mille cellules de l’organisme, selon des dénombrements faits chez la souris), ces cellules persistent la vie durant, tant dans l’organisme de l’enfant que dans celui de sa mère, alors qu’elles n’ont pas le même patrimoine génétique et devraient donc être reconnues comme faisant partie du non-soi.
Plus troublant encore, on sait à présent que des cellules du système immunitaire échangent transitoirement des fragments de leurs membranes avec d’autres cellules, même si elles sont étrangères au corps. Ce phénomène, dit de trogocytose (du grectrogo : ronger, grignoter), aboutit donc à un échange d’identité immunologique qui brouille un peu plus la distinction supposée cardinale entre soi et non-soi.
Spécialiste des cellules natural killer (NK), un type de lymphocytes qui attaquent de manière innée toute cellule anormale, Eric Vivier s’étonnait, depuis plusieurs années, de certaines propriétés déroutantes des cellules qu’il étudiait. L’activité de ces dernières est régulée par la balance entre deux phénomènes opposés.
D’une part, une activation, par des molécules présentes à la surface, soit des cellules étrangères au corps, soit des cellules du corps modifiées par une pathologie (par exemple parce qu’elles sont devenues tumorales). D’autre part, une inhibition par d’autres molécules présentes à la surface des cellules d’un organisme sain donné. Pourtant, ces effets, tant activateurs qu’inhibiteurs, cessent dès que la stimulation, ou son absence, se prolonge. Tout se passe donc, se disait Eric Vivier, comme si ce n’était pas la stimulation par une molécule, mais plutôt la variation au cours du temps de cette stimulation, qui déclenchait l’activité des cellules NK.
RÉFLEXION ÉPISTÉMOLOGIQUE
De son côté, Thomas Pradeu, maître de conférences en philosophie à l’université Paris-Sorbonne, avait proposé dans sa thèse de philosophie, soutenue en 2007 et, depuis, publiée en français et en anglais, une théorie de l’immunité appuyée tant sur sa réflexion épistémologique que sur sa parfaite connaissance des données expérimentales de l’immunologie : la théorie de la continuité/discontinuité, selon laquelle une réponse immunitaire est induite non par le non-soi comme tel, mais par l’apparition soudaine de motifs antigéniques différents de ceux avec lesquels le système immunitaire est habitué à réagir.
L’article de Nature Reviews Immunology est né de la rencontre de ces deux cheminements intellectuels parallèles. Son troisième signataire, le physicien spécialiste de modélisation Sébastien Jaeger, qui travaille lui aussi au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, est venu apporter au duo du philosophe et de l’immunologiste la formalisation mathématique de leur théorie.
La réponse immunitaire, soutiennent les trois chercheurs, n’est pas déclenchée par l’exposition au non-soi, mais par la variation soudaine des motifs moléculaires – la discontinuité – auxquels le système immunitaire est exposé. Cette variation peut être de nature qualitative, ce qui est le cas lorsque le non-soi d’un agent pathogène inconnu pénètre dans l’organisme.
Mais aussi quantitative, que ce soit dans le temps (comme lorsqu’une des espèces bactériennes de la flore intestinale connaît soudain une rapide croissance, à la suite d’une antibiothérapie ayant éliminé les autres espèces) ou dans l’espace (des bactéries normalement présentes dans les poumons causent ainsi des méningites lorsqu’elles font irruption dans le liquide céphalo-rachidien dans lequel baigne le cerveau).
EXPLICATION DE PHÉNOMÈNES ININTELLIGIBLES
« Notre théorie de la discontinuité ne va pas contre la théorie du soi et du non-soi, mais l’englobe dans un cadre plus large, qui permet de comprendre des phénomènes que l’on ne pouvait expliquer », souligne Eric Vivier. Une des vertus de la théorie de la discontinuité est de montrer les difficultés du système immunitaire à faire face à des infections chroniques, mais aussi à l’apparition de tumeurs formées de cellules modifiées qui devraient, selon la théorie du soi et du non-soi, être reconnues comme étrangères au corps et détruites.
« La théorie de la discontinuité est importante, car elle permet d’expliquer des phénomènes inintelligibles dans le cadre de la théorie du soi et du non-soi, remarque l’immunologiste Edgardo Carosella, de l’hôpital Saint-Louis à Paris, mais il faut à présent aller vers l’expérience pour en tester la pertinence. Malheureusement, le financement de la recherche par projet, qui encourage les travaux appliqués, et l’organisation de la recherche française qui fait que, contrairement à ce qui se passe dans d’autres pays, les philosophes des sciences ne travaillent pas dans les laboratoires risquent d’empêcher d’avancer rapidement dans cette voie. »
Alain Trautmann, du département immunologie et hématologie de l’Institut Cochin (Paris), trouve intéressante l’insistance de la théorie de la discontinuité sur la cinétique des réponses immunitaires mais s’interroge sur le niveau d’organisation auquel elle est applicable. « La théorie me semble bien rendre compte de ce qui se passe au niveau élémentaire des cellules, mais pas au niveau du système immunitaire pris dans son ensemble, qui possède des propriétés émergentes et réagit à d’autres phénomènes que la discontinuité. »
De son côté, l’immunologiste Polly Matzinger, du National Institute of Allergy and Infectious Diseases américain, juge que « la théorie de la discontinuité est intéressante pour expliquer le fonctionnement des cellules NK et des macrophages [un autre type de cellules de l’immunité innée], mais [qu’]elle ne permet guère d’expliquer l’ensemble des données dont on dispose sur l’activation du système immunitaire, en particulier des lymphocytes ».
AFFAIBLISSEMENT DE LA RÉFLEXION THÉORIQUE
L’injection chez la souris, souligne la chercheuse, d’une quantité massive d’anticorps humains cause une réponse immunitaire s’ils sont agrégés entre eux, mais pas s’ils sont solubles. « Dans les deux cas, il y a discontinuité, mais il n’y a réponse immunitaire que dans un seul, ce qui montre que la discontinuité ne peut être le seul paramètre explicatif de l’induction d’une réponse immunitaire », observe l’immunologiste.
« L’intérêt d’une théorie est de pouvoir produire des prédictions que l’on peut tester expérimentalement », répond Eric Vivier. L’idée semble un lieu commun de philosophie des sciences, mais force est de constater que la course effrénée à la publication de nouvelles expériences, à laquelle on assiste depuis une dizaine d’années, s’est accompagnée d’un affaiblissement de la réflexion théorique en biologie.
A tel point que M. Vivier et ses collaborateurs ont dû argumenter, dans leur article de Nature Reviews Immunology, sur l’utilité des théories pour la recherche ! Que prédit la théorie de la discontinuité ? Que, dans les maladies auto-immunes, le motif biochimique du soi devenu immunogénique varie au cours de l’évolution de la maladie. Ou encore que les modifications non pathologiques du soi, telles que celles que l’on observe au moment de la puberté ou de la grossesse, se font de manière progressive, ce qui permettrait au système immunitaire de s’y habituer. Le trio du philosophe, du physicien et du biologiste réfléchit actuellement aux meilleures expériences à mener pour tester la validité de ces prédictions de la théorie de la discontinuité.
Cette collaboration inédite illustre en tout cas l’importance des enjeux philosophiques que porte l’immunologie. L’étude des subtilités moléculaires des lymphocytes et des anticorps pose en effet, en filigrane, des questions chères à la métaphysique : qu’est-ce qu’un individu ? Qu’est-ce qui fonde son unicité ? Son identité ?
Comme l’écrivait la médecin et philosophe Anne-Marie Moulin dans le Dictionnaire de la pensée médicale (PUF, 2004) : « L’immunologie contemporaine est une science biologique privilégiée en ce qu’elle suscite et alimente la réflexion philosophique sur le destin de l’organisme humain. Plusieurs des questions qui l’intéressent, la survie, l’identité, la naissance et la mort, sont des questions qui concernent à la fois le biologiste et le philosophe. »
L’immunologie contemporaine connaîtrait ainsi un retour à ses sources philosophiques. N’est-ce pas chez John Locke, dans sonEssai sur l’entendement humain (1690), qu’apparaît pour la première fois le concept de soi ?
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