Aspect pharmacogénétique de la prise de poids sous neuroleptiques

Publié le 23/11/2012 «Dans l’idéal, la pharmacogénétique permettrait de « traiter un patient selon son patrimoine génétique pour limiter les dangers des médicaments. »[1] Comme les psychotropes constituent l’un des groupes de médicaments les plus prescrits, et qu’ils ne sont pas dénués d’effets indésirables, des travaux sont donc consacrés aux aspects pharmacogénétiques de leur utilisation. Exemple caractéristique, dans cette étude sur « l’association entre des variants communs à proximité du gène du récepteur de type 4 aux mélanocortines[2] et une importante prise de poids induite par les neuroleptiques », notamment ceux de seconde génération dont l’emploi « s’étend de plus en plus pour des troubles liés ou non à une psychose » mais s’accompagne « souvent d’un gain de poids conséquent. » En effet, le récepteur de type 4 aux mélanocortines (MC4R, exprimé surtout au niveau du système limbique, notamment l’hypothalamus) est devenu un « paradigme de la génétique de l’obésité » depuis la mise en évidence d’une première mutation source d’obésité dans le gène du MC4R (vers 1998), comme le détaille une thèse sur ce thème (Fanny Stutzmann)[3]. C’est actuellement « la forme la plus commune d’obésité monogénique », d’où l’intérêt des auteurs pour un génotypage susceptible de cibler les sujets à risque d’obésité ou de troubles métaboliques sous neuroleptiques. Conduite dans un cadre pédopsychiatrique sur 139 sujets (âgés de 4 à 19 ans) traités par des neuroleptiques de seconde génération, cette étude confirme « l’implication du gène du MC4R dans la prise de poids excessive, induite par les neuroleptiques atypiques. » Au seuil de pertinence statistique p<10-5 auteurs="auteurs" concernant="concernant" em="em" les="les" locus="locus" nbsp="nbsp" nucl="nucl" observent="observent" otidique="otidique" polymorphisme="polymorphisme" situ="situ" un="un">près du gène du MC4R et chevauchant un site préalablement identifié dans des recherches d’association pangénomique à grande échelle (large-scale genome-wide association studies)[5] sur l’obésité dans la population générale.

 » Les effets sont récessifs, avec des « gains de poids considérables chez des sujets homozygotes pour des allèles mineurs » au cours des douze semaines du traitement. Reproduits sur trois autres cohortes avec l’observation complémentaire d’effets convergents pour d’autres paramètres métaboliques (triglycérides, leptine, insuline), ces résultats illustrent l’importance croissante de la dimension pharmacogénétique en thérapeutique, car une « identification a priori des sujets à haut risque pourrait conduire à des stratégies alternatives de traitement dans cette population. »

[1] http://www.canalacademie.com/ida1745-Pharmacogenetique-traiter-un-patient-selon-son-patrimoine-genetique-pour-limiter-les-dangers-des-medicaments.html
[2] Autre nom de l’hormone mélanotrope ou MSH (dont on connaît trois types). Il existe cinq types de récepteurs des mélanocortines (MC1R à MC5R). Comme des souris knock-out deviennent boulimiques et obèses quand le gène de MC4R est inactivé, ce récepteur MC4R –impliqué ainsi dans le déterminisme de l’obésité– représente donc une éventuelle cible thérapeutique.
[3] http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/42/21/65/PDF/Stutzmann_Fanny.pdf
[4] http://fr.wikipedia.org/wiki/Polymorphisme_nucl%C3%A9otidique
[5] http://en.wikipedia.org/wiki/Genome-wide_association_study

Dr Alain Cohen

Malhotra AK et coll.: Association between common variants near the melanocortin 4 receptor gene and severe antipsychotic drug–induced weight gain. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 904–912.